Стабилизация солей, образованных сильными кислотами и слабыми основаниями

Лекция №  19

Стабилизация солей, образованных сильными кислотами и слабыми основаниями.

К этому типу солей относятся соли алкалоидов, азотистых оснований (новокаин, дибазол, морфина гидрохлорид). В водных растворах имеют нейтральную или слабокислую реакцию. При стерилизации из стекла вымываются ионы щелочных металлов рН повышается, гидролиз усиливается. В осадок выпадают основания алкалоидов или азотистые основания. Если основание нерастворимо в воде, образуется осадок (атропина сульфат, дибазол, стрихнина нитрат). Основания новокаина выделяется в виде масляной жидкости.

       

Для сдвига гидролиза создают избыток одноименных ионов, добавляя кислоту. Если основание алкалоида относительно сильное или хорошо растворимо в воде, то выделение осадка не происходит (эфедрин, пилокарпин, кодеин, папаверин). Их готовят без стабилизации.

Иногда основание не выпадает в осадок, т.к. реагирует со щелочью, которая выделяется из стекла, с образованием растворимых продуктов. Морфина гидрохлорид образует феноляты морфина.

Если в молекуле имеются сложноэфирные или лактонные группы (новокаин, дикаин, скополамин), то при нагревании происходит омыление сложного эфира или лактона. При этом изменяется фармакологическое действие.

Роль кислоты:

- нейтрализация щелочи, выделяющейся из стекла

Рекомендуемые материалы

- смещение рН раствора в кислую сторону

Объем стабилизатора входит в объем раствора.

Растворы дибазола, атропина, морфина гидрохлорида 1%, дикаина (0,1 М HCl 10 мл на 1 л раствора).

2% р-р морфина гидрохлорида – 20 мл на 1 л раствора.

Растворы новокаина гидрохлорида.

Новокаин устойчив при рН 3,8 - 4,5. В щелочной среде происходит гидролиз и выделяется маслянистое основание новокаина. Кроме того при стерилизации происходит разрыв по сложноэфирной связи с образованием парааминобенозойной кислоты. При дальнейшем декарбоксилировании может образовываться анилин.

                      0,25%    - 3 мл 0,1М HCl

                      0,5%      - 4 мл 0,1М HCl

                      1%          - 9 мл 0,1М HCl

                      2%          - 12 мл 0,1М HCl

Соли, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами.

Устойчивы в щелочной среде и гидролизуются при сдвиге рН в кислую сторону. Кислая среда может создаваться при растворении в воде углекислого газа, который содержится в воде и воздухе. Для подавления гидролиза добавляют раствор NaOH или NaHCO₃.

Раствора кофеина-бензоата Na 10%, 20%     рН 6,8 – 8,5.

Впадает в осадок бензойная кислота.

для стабилизации используют 4 мл 0,1М NaOH на 1 л р-ра.

Растворы нитрита натрия 1% рН 7,5 - 8,2

Стабилизатор 2 мл 0,1М NaOH на 1 л раствора, режим стерилизации 100⁰ 30 минут текучим паром.

Раствор тиосульфата натрия 30% рН 7,8 – 8,4

При гидролизе выделяется тиосерная кислота:

Стабилизация 20 г на 1 л раствора гидрокарбонатом натрия. Режим стерилизации: 100⁰ текучим паром 30 мин.

Натрия гидрокарбонат применяется химически чистый, чистый для анализа. Растворение проводят при температуре не выше 20⁰, сильно не взбалтывая.

Раствор кислоты никотиновой 1%.

Стабилизируют 7 г гидрокарбоната натрия на 1 л раствора.

Никотиновая кислота обладает амфотерными свойствами. рН 5 – 7 при введении подкожно обладает раздражающим действием поэтому добавляют натрия гидрокарбонат, для того, чтобы перевести никотиновую кислоту в никотинат натрия.

Стабилизация легко окисляющихся веществ.

К таким веществам оносятся:

- аскорбиновая кислота

- адреналина гидротартрат

- этилморфин гидрохлорид

- викасол

- новокаинамид

- и т.д.

Причина легкой окисляемости - содержание карбонильной, фенольной, этаноло-, амино- групп т.е. групп с подвижным атомом водорода. В присутствии кислорода, содержащегося в воде и над раствором, перечисленные вещества легко окисляются, особенно во время стерилизации. Продукты окисления токсичны или неактивны.

Окисление усиливают следующие факторы:

- свет

- температура

- изменение рН

- присутствие следов тяжелых металлов

согласно теории цепных реакций, подвижный атом водорода отрывается от молекулы и образуется свободный радикал. Он реагирует с кислородом, образуется пероксидный радикал. Пероксидный радикал реагирует с другими молекулами окисляющихся веществ, образуется гидропероксид и новый радикал. Гидропероксид распадается с образованием новых радикалов – цепная реакция.

Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов сложен и неодинаков. Он зависит от природы антиоксидантов, наличия примеси тяжелых металлов, света, кислорода, температуры. В фармации используются следующие группы антиоксидантов:

1. Обрывающие цепь по реакции с пероксидными радикалами.

- фенолы

- аминофенолы

- ароматические амины

2. разрушающие гидроперекись. Не останавливают реакции окисления, но значительно замедляют ее.

- соединения серы

- соединения фосфора

- соединения азота

Соединения 2 группы, содержащие серу, используются чаще всего. Их называют прямые антиоксиданты. Содержат серу низкой валентности, действие основано на быстром окислении серы.

К прямым антиоксидантам относятся:

- натрия сульфит

- натрия метабисульфит

- ронгалит

- унитиол

- тиомочевина

действие ряда антиоксидантов основано на том, что они имеют более низкий редокс-потенциал и окисляется быстрее, чем лекарственное вещество.

Предпочтение отдается способности антиоксидантов реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на радикалы.

Особую группу антиоксидантов составляют комплексоны. Они связывают ионы тяжелых металлов в комплексы. Каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется в ничтожных количествах. Ионы тяжелых металлов могут попасть раствор как производственные примеси или из стекла. В качестве комплексонов используют:

- трилон Б

- тетацин Ca

гидроксильные ионы также оказывают каталитическое действие на процессы окисления, поэтому в растворы добавляют HCl или буферные смеси.

Стабилизацию растворов лекгоокисляющихся веществ можно осуществлять с помощью следующих приемов.

1. Введение антиоксидантов (прерывание цепи и связывание кислорода).

2. Введение комплексонов (связывание тяжелых металлов)

3. Создание оптимальных значений рН.

4. Уменьшают содержание кислорода в растворителе и воздухе (кипячение воды, насыщение углекислым газом, заполнение в токе инертного газа).

5. Использование светонепропускающей тары и защита от света (некоторые готовят при красном свете – аминазин, фенотиазин).

6. Использование ВМС (полиглюкина, полиэтиленгликоль) – замедляют окисление.

Особенности технологии аскорбиновой кислоты.

Готовят 5%, 10% рН 2,6 – 2,8

Растворы очень болезненны при введении поэтому переводят в аскорбинат натрия, добавляя эквивалентное количество гидрокарбоната натрия до рН 6 – 7.

Аскорбиновая кислота окисляется до 2,3-дикетогулоновой кислоты, которая неактивна.

Состав:

      Аскорбиновой кислоты                  50;          100.

      Натрия гидрокарбонат                  23,85;    47,7.

Ещё посмотрите лекцию "ТОЙНБИ Арнольд Джозеф" по этой теме.

      Сульфит натрия безводн.                              2,0.

      Воды для инъекций                         до 1л.

В мерной колбе в 1/3 воды свежепрокипяченной для инъекций растворяют натрия сульфит, аскорбиновую кислоту, натрия гидрокарбонат. После полного выделения углекислого газа, объем доводят до прописанного.

      5%,10% стрептоцида растворимого                          1 г/л натрия тиосульфата

      3%, 10% натрия салицилата                                        1 г/л натрия метабисульфита

      3% парааминосалицилата натрия                                            5 г/л натря сульфита безводного.