Химиотерапия
Лекция № 5.
Химиотерапия. Антибиотикотерапия.
Мотивация: Знание основных принципов антибиотикотерапии и особенностей применения основных групп антибиотиков позволяет наиболее эффективно проводить лечение инфекционных заболеваний.
Химиотерапия - это лечение инфекционного заболевания с помощью определенных токсинов, вызывающих гибель или необратимые изменения возбудителя этого заболевания. Возбудителями инфекционных заболеваний могут быть бактерии, вирусы, грибы, простейшие, паразиты или их токсины. Сегодня найдены способы борьбы с такими особо опасными инфекциями как оспа, чума, холера, уносившими в былые времена больше жизней, чем самые кровопролитные войны. Однако лечение инфекционных заболеваний и сегодня остается одной из глобальных проблем медицины.
Существует ряд основных принципов лечения инфекционных болезней:
1) Непосредственное воздействие на инфекционное начало (этиотропная терапия).
2) Обезвреживание токсинов возбудителей инфекционных заболеваний.
3) Воздействие на отдельные звенья патогенеза развившегося заболевания (патогенетическая терапия).
4) Повышение реактивности (сопротивляемости) макроорганизма.
Рекомендуемые материалы
5) Воздействие на симптомы заболеваний (симптоматическая терапия).
Антибиотики.
Важнейшим событием в истории борьбы с инфекционными заболеваниями, наряду с открытием вакцинации, стало появление антибиотиков. Оказалось, что вещества, продуцируемые некоторыми грибами и бактериями, могут воздействовать на другие формы микроорганизмов, подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект). Таким образом, антибиотики – это вещества биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики существенно отличаются по спектру антимикробного действия (активность в отношении определенных видов возбудителей). Следует отметить, что нерациональное применение антибактериальных средств широкого спектра действия влечет за собой гибель значительной части нормальных симбионтов, чувствительных к препарату и бурное размножение резистентной к нему флоры, что приводит к развитию дисбактериоза (качественное и количественное изменение видового состава микрофлоры кожных покровов и слизистых оболочек). Наиболее распространен дисбактериоз кишечника, при котором нарушается анатагонистическая активность нормальной микрофлоры в отношении патогенных и гнилостных микроорганизмов, подавляется витаминообразующая и ферментативная функции, что способствует снижению резистентности макроорганизма. Распространен также кандидомикозный дисбактериоз кожи и слизистых оболочек. Для избежания его развития антибиотки широкого спектра действия комбинируют с противогрибковыми препаратами.
Сегодня арсенал антибиотиков включает сотни препаратов различного происхождения, механизмов действия и применения. Существуют антибиотики не только с антибактериальным действием, но и с противогрибковой и противоопухолевой активностью. Необходимость постоянной работы по созданию новых лекарственных средств во многом обусловлена сравнительно быстрым развитием у микроооганизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам. Для уменьшения побочных эффектов и предупреждения развития устойчивости микроорганизмов лучше использовать монотерапию (лечение инфекционного заболевания одним антибактериальным препаратом).
Нельзя обойти стороной и такой важный фармакодинамический фактор многих современных антибиотиков, как постантибиотический эффект (выражается в единицах времени). Он заключается в сохранении антибактериальной активности препарата после его отмены. В основе постантибиотического эффекта лежат следующие особенности фармакокинетики препаратов:
1) Высокие тканевые концентрации антибиотика, обусловленные его хорошим проникновением в ткани с последующим накоплением в них.
2) Высокие внутриклеточные концентрации (в том числе накопление антибактериальных средств в имунокомпетентных клетках, доставляющих препарат в очаг инфекции).
3) Медленное высвобождение из клеток позволяет длительно сохранять эффективные внутриклеточные и тканевые концентрации препарата.
4) Стимуляция защитных сил организма, связанная с иммуномодулирующими свойствами противомикробного средства.
5) В ряде случает постантибиотический эффект обусловлен персистирующим подавлением жизнедеятельности микробов после их контакта с атибактериальным препаратом.
Постантибиотический эффект позволяет не только использовать режим однократных введений препарата, но и более терпимо относиться к строгому соблюдению кратности введения антибиотика. Наиболее выраженным постантибиотическим действием обладают макролиды, карбопенемы и аминогликозиды, в меньшей степени эффект выражен у фторхинолонов и практически отсуствует у бетелактамов и плимиксинов.
Механизмы действия современных антибиотиков учитывают структурные и фунциональные особенности бактерий, что позволяет объединить их в следующие большие группы.
1) Антибиотики, нарушающие структуру и функцию клеточной стенки бактерий:
а) Антибиотики, содержащие в своей структуре беталактамное кольцо: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы;
б) нелактамные антибиотики: фосфомицин, ристомицин.
2) Антибиотики, нарушающие строение и функцию цитоплазматической мембраны:
полимиксины, полиены, гликопептиды, аминогликозиды.
3) Антибиотики, нарушающие синтез РНК: рифампицин, гликопептиды.
4) Антибиотики, нарушающие синтез белка на уровне рибосом: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, хлорамфениколы, линкозамиды, фузидин.
Средства, нарушающие синтез микробной стенки или функцию цитоплазматических мембран, оказывают бактерицидное действие, а препараты, угнетающие синтез нуклеиновых кислот и белка обладают бактериостатической активностью. Бактерицидные средства оказывают быстрый терапевтический эффект и преимущественно используются при тяжелых инфекциях. Их применение реже сопровождается рецидивами заболеваний и случаями носительства.
Рассмотрим механизмы действия антибиотиков более подробно.
Антибиотики, нарушающие строение и функции клеточной стенки.
Беталактамные антибиотики по принципу конкурентного антагонизма ингибируют фермент, участвующий в синтезе клеточной стенки. В результате нарушаются структура и функции клеточной стенки, что приводит к гибели бактериальной клетки. Таким образом, беталактамы действуют бактерицидно на растущие и размножающиеся микроорганизмы. Самые известные среди беталактамных антибиотиков – пенициллины (первые антибиотики, нашедшие применение в медицинской практике). По происхождению пенициллины делят на биосинтетические (бензилпенициллин, бензатинабензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и полусинтетические. Природные пенициллины имеют ряд недостатков: узкий спектр антибактериального действия (грам+), непродолжительное действие (кроме бициллинов), требуется парэнтеральное введение из-за неустойчивости в кислой среде желудка (кроме феноксиметилпенициллина), разрушаются пенициллиназой (беталактамазой). Грам+ бактерии выделяют пенициллиназу при контакте с антибиотиком, а грам- постоянно, то есть они изначально проявляют устойчивость к препарату. Для преодоления этой микробной резистентности пенициллины комбинируют с ингибиторами беталактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Полусинтетические антибиотики в свою очередь делятся на:
-производные амидинопенициллина (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин) эффективно подавляют грам- микроорганизмы, но не активны в отношении грам+ .
-производные изоксазолпенициллина (оксациллин, клоксациллин, флуклосациллин) имеют узкий спектр антибактериального действия и устойчивы к беталактамазе.
-производные аминопенициллина (амоксициллин, ампициллин) обладают широким спектром действия, но разрушаются беталактамазой.
-производные карбоксипенициллина (тикарциллин, карфециллин, карбенициллин) и производные уреидопенициллина (мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин) также обладают широким спектром действия, но разрушаются беталактамазой.
Пенициллиновые антибиотки остаются основной группой средств для лечения инфекционных заболеваний органов дыхания, мочевыводящих и желчевыводящих путей, сифилиса. Для них характерна низкая токсичность и большая широта терапевтического действия.
Цефалоспорины также имеют в своем строении беталактамное кольцо (основой является 7-аминоцефалоспорановая кислота). В связи со схожестью строения имеют такой же механизм действия. Сходство строения является причиной развития в 5-10 % случаев перекрестной устойчивости бактерий к препаратам этих групп. Устойчивы к пенициллиназе, однако ряд микроорганизмов продуцирует цефалоспориназу, разрушающую цефалоспорины. Обладают высокой активностью и относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Различают цефалоспорины 1, 2, 3 и 4 поколений. От 1 к 4 поколению расширяется спектр антибактериального действия и степень проникновения в ЦНС.
Представители 1 поколения: цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефрадин (для парентерального введения); цефалексин, цефадроксил, цефрадин (для энтерального введения).
Представители 2 поколения: цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефоранид (для парентерального введения); цеаклор, цефуроксим, лоракарбеф, цефпрозил (для ентерального введения).
Представители 3 поколения: цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим (для парентерального введения); цефиксим, цефтибутен, цефетаметпивоксил (для ентерального введения).
Представители 4 поколения: цефепим, цефпиром (для парентерального введения).
Цефалоспорины наиболее широко применяются для лечения хронических инфекционных заболеваний дыхательных путей.
Карбапенемы (имипенем, меропинем) устойчивы к беталактамазе и имеют широкий спектр действия. Характерен выраженный постантибиотический эффект, сохраняющийся до 10 часов.
Монобактамы (азтреонам) характеризуются узким спектром действия и применяются для лечения аэробных инфекций, вызванных грам- палочками.
Нелактамные антибиотики ингибируют синтез клеточной стенки в период митоза. Фосфомицин обладает низкой токсичностью, задерживается в организме и эффективен в течение 48 часов. Ристомицин применяется для лечения тяжелых кокковых инфекций, устойчивость развивается медленно.
Антибиотики, нарушающие строение и функции цитоплазматической мембраны.
Цитоплазматическая мембрана бактериальной клетки является единой сложноустроенной мембранной системой и своими поперечными складками глубоко проникает в цитоплазму. Она является селективно проницаемым барьером для клетки. Нарушение ее структуры и функций приводит к выходу из клетки белков, пуриновых и пиримидиновых оснований, нарушению водно-электролитного баланса, с последующей гибелью клетки. Строение цитоплазматических мембран бактерий и клеток макроорганизма чрезвычайно похоже, поэтому антибиотики, нарушающие проницаемость цитоплазматических мембран токсичны для человека. Они характеризуются нефротоксичностью, нейротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нарушение нервно-мышечной передачи.
Полимиксины (полимиксин М, полимиксин В, полимиксин Е) действуют бактерицидно. Нарушают целостность и осмотическую устойчивость цитоплазматической мембраны, происходит выход компонентов цитоплазмы из клетки и ее разрушение. Влияют на грам- микроорганизмы. Из-за высокой токсичности применяются местно для лечения гнойных процессов.
Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) назначаются редко, при инфекциях, вызванных грам+ кокками, устойчивыми к пенициллинам (в том числе продуцирующим беталактамазу).
Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, микогептин, нистатин, леворин, пимафуцин) являются продуктами жизнедеятельности лучистых грибов актиномицетов. При взаимодействии с цитоплазматической мембраной, они нарушают ее целостность, содержимое клетки выходит наружу и клетка гибнет. Эти лекарственные средства наиболее эффективны в отношении грибов рода Candida.
Антибиотики, подавляющие синтез РНК.
В зависимости от функционального назначения, выделяют три типа РНК:
- матричные или информационные мРНК, кодируют последовательность аминокислот в полипептидной цепи,
- рибосомные рРНК являются основным компонентом рибосом,
- транспортные тРНК в процессе белкового синтеза осуществляют перевод информации, заключенной в мРНК на язык аминокислот.
Рифампицин действует бактерицидно на грам+ и грам- бактерии, микобактерии (туберкулез, проказа). Подавляет синтез всех видов РНК, оказывает бактерицидный эффект. Спектр действия очень широкий, но из-за высокого риска развития резистентности, препарат применяется только для лечения туберкулеза и проказы.
Антибиотики, подавляющие синтез белка на рибосомах.
Ингибиторы синтеза белка – многочисленная и разнообразная по химической структуре группа антибиотиков, нарушающих физиологические функции рибосом бактерий. Ингибиторы белкового синтеза обладают достаточно высокой избирательностью действия, однако в высоких дозах могут повреждать клетки макроорганизма.
Антибиотики, нарушающие синтез белка на малой субъединице рибосом.
Аминогликозиды необратимо связываются с малыми субъединицами, в результате чего в клетке синтезируется аномальный белок; нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны бактерий. Двойное действие обеспечивает высокую антибактериальную активность аминогликозидов и увеличивает их токсичность. Однако токсичность препаратов уменьшается от первого поколения антибиотиков к четвертому:
1 поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин,
2 поколение: гентамицин,
3 поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин,
4 поколение: изепамицин.
К препаратам первого поколения у микроорганизмов быстро развивается устойчивость. У современных аминогликозидов более широкий спектр антибактериального действия и меньше риск развития побочных эффектов. Являются высокоэффективными противотуберкулезными препаратами. Большинство аминогликозидов плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и применяются парэнтерально. Выводятся почками в неизмененном виде, что с успехом используется при лечении инфекций мочевыводящих путей.
Тетрациклины (окситетрациклин, тетрациклин, метациклин, доксициклин, моноциклин) относятся к полусинтетическим антибиотикам. Нарушают связывание тРНК с рибосомой, что нарушает синтез белка на малой субъединице рибосом, вызывают бактериостатический эффект. Имеют широкий спектр действия, но из-за высокой токсичности эти антибиотики целесообразно назначать для лечения особо опасных инфекций (чума, холера, брюшной тиф, холера, бруцеллез). Тетрациклины гепатотоксичны, нефротоксичны, ототоксичны. У детей они нарушают формирование скелета и зубов (образуют хелатные комплексы с кальцием).
Антибиотики, нарушающие синтез белка на большой субъединице рибосом.
Макролиды нарушают продвижение рибосомы по мРНК, в результате чего снижается синтез белка на большой субъединице рибосом. Действуют бактериостатически. Принято выделять следующие поколения макролидов:
1 поколение: эритромицин, олеандомицин,
2 поколение: спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, медикамицин, джозамицин,
Рекомендуем посмотреть лекцию "7 Расчет цепей при периодических несинусоидальных входных воздействиях".
3 поколение: азитромицин,
4 поколение: телитромицин.
Спектр действия макролидов расширяется с каждым последующим поколением препаратов. Значимой особенностью современных макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) является их способность стимулировать фагоцитоз. Кроме того современные макролиды превосходят родоначальников группы по продолжительности действия. Они хорошо проникают в различные ткани и создают высокие концентрации в области очага инфекции. В результате сокращается курс лечения и снижается вероятность рецидива. Особенностью кларитромицина является его эффективность в отношении бактерий, вызывающих язву желудка и двенадцатиперстной кишки. Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов.
Линкозамиды также нарушают синтез белка на большой субъединице рибосом. Основной представитель группы (клиндамицин) высокотоксичен, поэтому его назначают для лечения тяжелых инфекций, вызванных анаэробными бактериями.
Хлорамфеникол блокирует связывание аминокислот и подавляет синтез белка на большой субъединице рибосом. Оказывает бактериостатический эффект. Действует на грам+ и грам- бактерии, хорошо проникает через тканевые барьеры и обладает высокой активностью, но имеет небольшую широту терапевтического действия. В качестве побочного эффекта следует отметить угнетение кроветворения вплоть до апластической анемии (особенно высок риск развития у детей). Кроме того хлорамфеникол ингибирует микросомальное окисление в печени, что может изменить метаболизм других лекарственных препаратов. В основном применяется для лечения псевдотуберкулеза, тяжелых кишечных инфекций.
Фузидиевая кислота угнетает синтез белка на большой субъединице рибосом, оказывает бактериостатический эффект. Обладает широким спектром антибактериального действия и низкой токсичностью. Быстро всасывается и проникает во все органы и ткани, в том числе спинномозговую жидкость. Важным свойством антибиотика является его способность проникать в костную ткань, что с успехом применяется при лечении остеомиелитов. При назначении фузидиевой кислоты с другими антибиотиками наблюдается значительное усиление действия.
