Болеутоляющие (анальгезирующие) средства

Анальгетики - препараты избирательно подавляющие болевую чувствительность без нарушения сознания.

Классификация.

1. Средства, преимущественно центрального действия.

1.1.   Наркотические (опиоидные) анальгетики.

1.2.   Неопиодные препараты с анальгетической активностью (клофелин, амитриптилин, имизин, кетамин, димедрол, карбамазепин, натрия вальпроат, баклофен - агонист ГАМК и др.).

2.             Средства преимущественно периферического действия - ненаркотические анальгетики.

НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Наркотические анальгетики в отличие от ненаркотических характеризуются:

1.   Выраженным анальгезирующим эффектом при травмах, инфаркте миокарда, опухолях.

2.   Специфическим влиянием на ЦНС (развитие эйфории, психической и физической зависимости, привыкания, абстинентного синдрома).

Рекомендуемые материалы

3.   Наличием специфических антагонистов.

Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС , так и в периферических тканях. Различают следующие подтипы опиатных рецепторов - мю, каппа, дельта, сигма, эпсилон. Эндогенными лигандами этих рецепторов являются энкефалины, эндорфины. Поэтому эти препараты называют опиодными анальгетиками.

Исходя из принципа взаимодействия этих веществ с опиатными рецепторами, они могут быть представлены следующими основными группами:

Классификация наркотических анальгетиков и

их антагонистов

I.    Агонисты (морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, промедол, фентанил).

II.   Агонисты-антагонисты (пентазоцин, налорфина гидрохлорид).

III. Антагонисты (налоксон, налтрексон).

Классификация наркотических анальгетиков

по происхождению.

I.    Препараты растительного происхождения.

1.   Алкалоиды опия - морфина гидрохлорид, кодеина фосфат.

2.   Новогаленовый препарат опия - омнопон.

II.   Синтетические препараты.

1.   Производные фенилпиперидина - промедол (лидол), фентанил (сентонил) и др.

2.   Производные дифенилметана - пиритрамид (дипидалор) и др.

3.   Производные бензоморфорана (фортрал, лексир) и др.

4.   Производные фенантрена - трамал (трамадол), бупренорфин (норфин) и др.

5.   Препараты других групп - тилидин (валорон), эстоцин (локарин) и др.

Опий - высохший млечный сок из надрезов незрелых маковых головок Papaver somniferum.

Классификация алкалоидов опия по химической структуре.

1.   Производные фенантрена, характеризующиеся выраженным влиянием на ЦНС: морфин, кодеин, тебаин.

2.   Производные изохинолина, которые угнетают сократительную активность мышц (спазмолитики): папаверин, наркотин, нарцеин.

Эталонным препаратом наркотических анальгетиков является морфина гидрохлорид, который был выделен из опия немецким фармацевтом Сертюрнером в 1806 году.

Фармакокинетика. Всасывание морфина в пищевом канале индивидуально (имеются сведения о хорошей и недостаточно хорошей абсорбции). В плазме крови образует комплекс с белками. Проникает во все органы и ткани. Проходит через плацентарный барьер, а также содержится в молоке матери, хуже проходит через гематоэнцефалический барьер. Значительная часть метаболизируется в печени, выделяется с желчью, возможна повторная абсорбция (энтерогепатическая циркуляция), затем морфин в неизмененном виде и его коньюгаты выделяются преимущественно почками, в небольшом количестве фекалиями. Эффект проявляется при пероральном введении через 20-30 мин, внутримышечном через 10-15 минут, внутривенном через 1 минуту.

Фармакодинамика. Механизм анальгезирующего действия морфина связывают с:

1.             Угнетением процесса межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути на уровне спинного мозга, центральных участков среднего и промежуточного мозга, определенных участков коры в результате:

а) взаимодействия с мю-1 супра-спинальными опиатными рецепторами, а также с мю- и каппа-спинальными опиатными рецепторами;

б) угнетения активности аденилатциклазы, кальциевых (для некоторых препаратов также калиевых) каналов;

в) гиперполяризации мембран нейронов;

г) уменьшением выделения нейротрансмиттеров боли, которые связаны с ноцицептивной стимуляцией: пептида - вещества Р, холецистокинина, соматостатина, L-глутамина и др.

2.             Нарушением субъективно-эмоционального восприятия оценки боли и реакции на нее (вследствие анальгезирующего и успокаивающего влияния).

Влияние морфина на различные опиатные рецепторы определяет мозаичность его действия на ЦНС.

Морфин угнетает:

1)   определенные зоны коры и ретикулярной формации, что объясняет снотворный и успокаивающий эффекты;

2)   дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислоте и рефлекторным воздействиям, приводя к угнетению частоты дыхания (возникновению дыхания Чейн-Стокса);

3)   сосудодвигательный центр (вызывая гипотензию);

4)   центр терморегуляции - снижается температура тела;

5)   кашлевой центр продолговатого мозга (угнетается кашлевой рефлекс);

6)   у некоторых людей рвотный центр;

7)   полисинаптические рефлексы.

Морфин возбуждает:

1)   центры гипоталамуса, ответственные за эмоции (вызывает эйфорию);

2)   центры глазодвигательного нерва (вызывает миоз);

3)   определенные центры гипоталамуса (вызывает усиление секреции антидиуретического гормона и уменьшение диуреза);

4)   центр блуждающего нерва (вызывает брадикардию);

5)   хеморецепторы пусковой зоны на дне 4-го желудочка, что ведет у некоторых индивидуумов к рефлекторному возбуждению рвотного центра, возникновению рвоты;

6)   центры спинного мозга, в результате чего повышается тонус сфинктеров;

7)   моносинаптические рефлексы (коленный, локтевой).

Морфин действует на описанные рецепторы гладкомышечных органов, повышая тонус бронхов (способствует также освобождению гистамина), кишечника, сфинктера Одди, желчных протоков, мочеточников. Уменьшается секреция поджелудочной железы, отделение желчи, в результате чего замедляется продвижение химуса по кишечнику, возникает запор; затрудняется мочеиспускание.

Показания. Стойкие боли, связанные с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями; премедикация; кашель, представляющий опасность для жизни; сильная одышка при сердечной недостаточности, отеке легких.

Острое отравление морфином.

1. Выключение сознания, сопорозное состояние.

2. Угнетение дыхания, возникновение дыхания Чейн-Стокса, выраженная гипоксия, тканевой ацидоз, цианоз кожи и слизистых.

3. Угнетение сосудодвигательного центра, гипотензия. Повышение проницаемости сосудов.

4. Возбуждение глазодвигательного нерва - миоз.

5. Возбуждение центра блуждающего нерва – брадикардия.

6. Гипертонус мышц, бронхоспазм, клонико-тонические судороги.

7. Нарушение терморегуляции снижение температуры, ацидоз.

Таблица. Помощь при остром отравлении морфином.

При возникновении лекарственной зависимости назначают препараты агонистов-антагонистов, специфических антагонистов, транквилизаторов, антидепрессантов, ноотропов, витаминов.

Кодеин отличается от морфина:

1)   меньшим угнетением дыхательного центра;

2)   меньшим влиянием на мускулатуру кишечника и обменные процессы;

3)   назначением в качестве противокашлевого средства при сухом кашле.

Омнопон отличается от морфина:

1)   является новогаленовым препаратом (сумма 5-ти алкалоидов опия);

2)   меньше повышает тонус гладких мышц (содержит папаверин);

3)   помимо показаний к назначению морфина, применяют при болях сопровождающихся спазмами гладких мышц.

Этилморфина гидрохлорид по фармакологическим свойствам близок к кодеину:

1)   назначают в качестве противокашлевого средства;

2)  назначают в офтальмологии при кератитах, инфильтратах (обладает раздражающим действием, которое сменяется анальгезией, улучшает лимфоотток).

Промедол отличается от морфина:

1)   синтетический препарат;

2)   уступает по анальгезирующей активности;

3)   менее токсичен;

4)   меньше влияет на центры продолговатого мозга;

5)   снижает тонус мышц, бронхов, шейки матки, мочеточников; меньше спазмирует мышцы желчевыводящих путей и кишечника;

6)   усиливает сократительную активность миометрия;

7)   кроме показаний к назначению морфина, применяют также при болях, связанных со спазмами желчных протоков, мочеточников и кишечника.

Фентанил отличается от морфина:

1)   синтетический препарат;

2)   активнее морфина;

3)   токсичнее морфина;

4)   действует более быстро при внутривенном введении (через 1-3 мин), но кратковременно (20-30 мин); при внутримышечном введении максимальный эффект отмечают через 3-10 мин;

5)   вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания) угнетение дыхательного центра и вызывает ригидность мышц грудной и брюшной стенки;

6)   применяют в основном для нейролептанальгезии с дроперидолом и атарактанальгезии с сибазоном.

Нейролептанальгезия характеризуется:

1.   Малой токсичностью.

2.   Возможностью блокировать проведение нервных импульсов на различных уровнях ЦНС, обеспечивая суммирование противоболевых эффектов, с одной стороны наркотического анальгетика фентанила, с другой - нейролептика дроперидола.

3.   Большой широтой терапевтического действия.

4.   Обратимостью и управляемостью: полное обезболивание, противошоковый эффект, седативный эффект.

Атарактанальгезия отличается от нейролептанальгезии применением транквилизатора сибазона вместо нейролептика дроперидола.

Пентазоцин отличается от морфина:

1)   синтетический препарат;

2)   уступает по анальгезирующей активности и длительности действия;

3)   реже вызывает лекарственную зависимость;

4)   меньше угнетает дыхание;

5)   реже развиваются запоры;

6)   вызывает повышение артериального давления и тахикардию.

Из других препаратов наркотических анальгетиков применяют быстродействующий анальгетик пиритрамид (дипидолор) при болях различного происхождения, особенно при хирургических операциях. Возможно применение для нейролептанальгезии, атарактанальгезии.

Тилидин (валорон), производное карбоновой кислоты, назначают внутрь в виде капель (оказывает быстрое действие), а также в виде свечей и инъекций при болях, связанных с травмами, оперативными вмешательствами, ожогами, опухолями, инфарктом миокарда.

Эстоцин (локарин) имеет структурное сходство с М-холиноблокаторами (производное этоксиуксусной кислоты). Обладает анальгезирующей, противокашлевой, умеренной противовоспалительной активностью. По анальгезирующему действию менее активен, чем морфин и промедол.

Бупренорфин (бупремен, нопан) характеризуется менее выраженным угнетающим влиянием на дыхательный центр и меньшим развитием лекарственной зависимости.

Трамал (трамадол, традол) обладает меньшей анальгезирующей активностью, практически не вызывает лекарственную зависимость. Обеспечивает длительный до 9 часов анальгезирующий эффект, не нарушает кровообращение, может вызвать рвоту.

В качестве антагонистов наркотических анальгетиков назначают парентерально налоксона гидрохлорид, перорально налтрексон.

При отравлении возможно введение агониста-антагониста налорфина гидрохлорида, который устраняет угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту, спазм сфинктеров системы пищеварения.

Вместе с тем налорфин обладает меньшей, чем морфин анальгезирующей активностью; несколько угнетает дыхание; снижает частоту сердечных сокращений; суживает зрачки. В качестве анальгезирующего средства налорфин не применяют в связи с психозомиметическим действием, тошнотой, рвотой.

Таблица. Препараты

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Сравнительная характеристика.

1. В отличие от наркотических анальгетиков характеризуются меньшей интенсивностью противоболевого эффекта (чаще назначают при головной боли, зубной боли, миалгии).

2. Обладают анальгезирующим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектами.

3. Не вызывают лекарственной зависимости, эйфории, абстиненции, не угнетают дыхательный центр.

Классификация ненаркотических анальгетиков

по химической структуре.

1.   Производные салициловой кислоты: кислота салициловая, кислота ацетилсалициловая (аспирин), натрия салицилат (энтеросам), салициламид (альгамон, саламид), метилсалицилат.

2.   Производные пиразолона: амидопирин (пирамидон), анальгин (метамизол), бутадион (фенибутазон).

3.   Производные анилина: парацетамол (панадол).

4.   Производные индолуксусной кислоты: индометацин (метиндол), сулиндак (клинорил).

5.   Производные фенилуксусной кислоты: ортофен (вольтарен, диклофенак-натрия, реводина).

6.   Производные антраниловой кислоты: кислота мефенамовая (понстел, танстон, понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф).

7.   Производные пропионовой кислоты: ибупрофен (бруфен), напроксен (напросин), кетопрофен (кетонал, фатум), флурбипрофен (флугалин).

8.   Оксимы: пироксикам (фелден), теноксикам (теноптил, тилкотил), миелоксикам (мовалис).

9.   Прочие: нифлумовая кислота (доналгин), дифлунизал (долобид), толметин, хлотазол, димексид (ДМСО), бишофит.

Болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков распространяется на мышечную, суставную, невралгическую, головную и зубную боль.

Механизм анальгезирующего действия состоит из двух компонентов:

1. Периферический компонент:

а) ненаркотические анальгетики нарушают синтез, освобождение и активацию медиаторов боли (простагландинов, гистамина, серотонина. кининов).

б) снижают активность фибринолитических ферментов (фибринолизина, протеаз).

2.   Центральный компонент - действуют на ядра таламических бугров, препятствуют проведению болевых импульсов в афферентных путях

Механизм жаропонижающего действия связывают в основном с повышением процесса теплоотдачи путем расширения сосудов кожи и усилением потоотделения вследствие торможения образования простогландина Е₂ (ПГЕ₂) и восстановления нормальной активности нейронов терморегулирующих структур головного мозга.

Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных средств связан с их способностью:

1)   угнетать активность циклооксигеназы и этим подавлять образование простагландинов, эндоперекисей, свободных радикалов кислорода, тормозить перекисное окисление липидов;

2)   блокировать гистидиндекарбоксилазу, триптофандекарбоксилазу, другие ферменты и уменьшать действие гистамина, серотонина и других биогенных веществ (медиаторов воспаления);

3)   стабилизировать мембраны лизосом, уменьшать выход ферментов (протеаз), тормозить клеточную реакцию на флогогенное раздражение, тормозить образование комплекса антиген-антитело;

4)   тормозить образование АТФ и уменьшать энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов);

Удельная потенциальная энергия при сдвиге. Потенциальная энергия деформации при кручении стержня - лекция, которая пользуется популярностью у тех, кто читал эту лекцию.

5)   предотвращать денатурацию белков и обладать антикомплементарной активностью;

6)   ингибировать активность фосфодиэстеразы, повышать концентрацию внутриклеточного циклического АМФ;

7)   ослаблять или угнетать влияние ПГЕ₂ на клеточный иммунитет (на пролиферацию Т-лимфоцитов, активность естественных киллеров, экспрессию рецепторов на Т-лимфоцитах);

8)   уменьшать проницаемость капилляров, понижать активность гиалуронидазы;

9)   оказывать антипролиферативное действие, которое заключается в торможении образования гранулем вследствие ограничения активности в очаге воспаления серотонина, брадикинина, стимулирующих деление фибробластов. В результате уменьшается образование мукополисахаридов и предотвращается дезорганизация соединительной ткани;

10) салицилаты обладают также способностью стимулировать синтез глюкокортикоидов.