Пероральные гипогликемические средства
Пероральные гипогликемические средства
Синтетические препараты для приема внутрь, применяемые в основном при инсулинонезависимом типе диабета легкой и средней тяжести.
В норме утилизация глюкозы, поступающей в организм с пищей, обеспечивается за счет трех тесно взаимосвязанных процессов:
1) стимуляции выработки инсулина; 2) опосредуемого инсулином подавления продукции эндогенной глюкозы (главным образом в печени) за счет повышения уровня инсулина в крови; 3) опосредуемой инсулином стимуляции захвата глюкозы периферическими тканями, в первую очередь мышцами. Кроме того, гипергликемия сама по себе подавляет выработку глюкозы в печени и повышает захват глюкозы мышцами, хотя ее роль в регуляции углеводного обмена значительно скромнее.
При СД II типа с подтвержденным повышением уровня глюкозы в плазме крови натощак базальная скорость продукции глюкозы в печени увеличена, несмотря на то что уровень инсулина в плазме повышается в 2—4 раза. Это однозначно свидетельствует о наличии устойчивости печени к инсулину, что подтверждается снижением способности инсулина подавлять продукцию глюкозы в этом органе.
Основным патологическим механизмом повышения скорости базальной продукции глюкозы в печени является усиление глюконеогенеза, поэтому препараты, уменьшающие скорость базальной продукции глюкозы в печени, особенно эффективно снижают уровень глюкозы в крови
При СД II типа мышцы также устойчивы к действию инсулина. Это связано с нарушениями функции инсулинового рецептора, пути передачи сигнала от последнего, транспорта и фосфорилирования глюкозы, синтеза гликогена и окисления глюкозы. Значительно снижается способность эндогенного инсулина стимулировать захват глюкозы мышцами; чрезмерное повышение уровня глюкозы в плазме крови после еды почти в равной степени обусловлено устойчивостью мышц к инсулину и неспособностью инсулина подавить продукцию глюкозы в печени . Поэтому применение препаратов, повышающих чувствительность мышц к инсулину, должно способствовать менее выраженному повышению уровня глюкозы в крови после употребления в пищу углеводов.
В патогенезе сниженной толерантности к глюкозе, которая наблюдается при СД II типа, важную роль играет также относительная недостаточность секреции инсулина . Хотя до сих пор не существует единого мнения о том, какой из двух механизмов (устойчивость тканей к инсулину или относительная недостаточность его секреции) запускает каскад патологических процессов, приводящих к появлению развернутой клинической картины СД, у всех больных с СД II типа и наблюдается нарушение секреции инсулина.
Разрабатывая тактику лечения больных с СД II типа, следует помнить, что при этом заболевании сниженную толерантность к глюкозе нельзя рассматривать в отрыве от других проявлений сложного комплекса обменных и сердечно-сосудистых расстройств, который включает в себя дислипидемию, артериальную гипертонию, ожирение, нарушения свертывания крови, микроальбуминурию и ускоренное развитие атеросклероза
Рекомендуемые материалы
Производные сульфонилмочевины
ПРЕПАРАТЫ 1-Й ГЕНЕРАЦИИ:
карбутамид=букарбан
толбутамид=бутамид действуют 10-12 ч.
хлорпропамид
хлорцикламид действуют до 24
ПРЕПАРАТЫ 2-Й ГЕНЕРАЦИИ:
глибенкламид=манинил
гликвидон=глюренорм
гликлазид=диабетон действуют более 12 ч.
ПРЕПАРАТЫ 3-Й ГЕНЕРАЦИИ
глимепирид (амарил)
Глитазиды (тиазолидиндионы) = глитазоны
пиоглитазид=пиоглитазон
розиглитазид=розтглитаон
производные бигуанидина = бигуаниды
буформин=глибутид=адебит
метформин=глюкофаг действуют 6-8 ч.
фенформин действуют 8-14 ч.
силубин-ретард
глюкофаг-ретард действуют 16-20 ч
и н г и б и т о р альфа-глюкозидазы
акарбоза (глюкобай)
Производные сульфонилмочевины
| Препарат | Синоним | Доза г Разовая Суточн | Начало и длит. действия ч | Кол-во приемов | |
| Карбутамид | Букарбан
| 0,5 | 2,0 | Через 30-60 мин. 10-12 ч. | 2 |
| Толбутамид | Бутамид
| 0,25 и 0,5 | 2,0 | Через 30-60 мин. 10-12 ч. | 2 |
| Хлорпропамид | Диабинез
| 0,25 и 0,1 | 0,5 | Через 30-60 мин 24 ч. | 1 |
| Глибенкламид | Манинил
| 0,005 | 0,02 | Через 30 мин. 24 ч. | 1-2 |
| Гликлазид | Диабетон
| 0,08 | 0,32 | Через 30 мин. 24 ч. | 2-3 |
| Глипизид | Минидиаб
| 0,0025 | 0,2 | Через 30 мин. 12 ч. | 1-3 |
| Гликвидон | Глюренорм
| 0,03 | 0,075 | Через 30 мин. 8 ч. | 1-2 |
| Глимперид | Амарил | 0,001-0,006 | 0,006 | Прием перед едой, 24 ч. | 3 |
Механизм действия: Принципиально отличен от инсулина.
Увеличение высвобождения инсулина из в-клеток.
Препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности в-клеток лечебного действия не оказывают.
Препараты «запирают» калиевые каналы в мембране клеток, что облегчает деполяризацию
мембраны под воздействием секреторных стмулов (глюкоза, вагусные влияния).
В результате в клетки поступает кальций и вызывает
активизацию системы цитоскелета, перемещению секреторных гранул к поверхности клетки и выбросу инсулина за пределы клетки посредством экзоцитоза. Высвобождающийся из поджелудочной железы инсулин попадает в воротную вену и подавляет базальную продукцию глюкозы в печени.
Препараты, открывающие калиевые каналы, (диазоксид) и тиазидные диуретики
противодействуют инсулин-секреторному эффекту.
Снижение уровня глюкагона в сыворотке.
Видимо через усиление выброса соматостатина.
Внепанкреатический эффект, заключающийся в усилении действия инсулина на ткани-мишени.
Увеличение связывания инсулина с рецепторами за счет увеличения сродства или числа рецепторов.
В результате клетки сильнее реагируют на незначительные количества собственного инсулина.
Применение:
-инсулиннезависимый диабет (П тип) у больных старше 40-45 лет при суточной
потребности в экзогенном инсулине не более30-40 ЕД в сутки
-диабет взрослых на фоне тучности
-инсулинорезистентный диабет (но более эффективны бигуаниды)
Побочные эффекты:
Часто развивается толерантность.
Возможно развитие диспептических расстройств и кожных аллергических реакций,
а также лейкопении, нарушения функций печени и почек.
В связи с нарушением метаболизма ацетальдегида развивается непереносимость алкоголя.
Препараты этой группы противопоказаны при инсулинзависимом диабете.
Препараты 2-й генерации
Действуют более 12 часов. Лучше всасываются, более активны, менее токсичны.
Активны при резистентности к другим препаратам группы.
Производные бигуанидов
| Группа Препаратов | Препарат | Доза г Разовая Суточная | Длительность действия, ч | Кол-во приемов | |
| Бутил- Бигуаниды | Буформин Глибутид Адебит | 0,05 | 0,3 | 5-8 | 3 приема в день |
| Буформин-ретард Силубин-ретард
| 0,1 | 0,3 | 16-20 | 1 прием после еды утром | |
| Диметил- Бигуаниды | Сиофор
| 0,5 и 0,85 | 3,5 | 8-12 | 2-3 приема после еды |
| Метформин Гликоформин Глюкофаг | 0,25 | 3,0 | 6-8 | 3-4 приема после еды | |
| Диформин-ретард
| 0,5 | 2,0 | 14-16 | 1-2 приема после еды утром (вечером) | |
| Глюкофаг-ретард
| 0,85 | 3,0 | 16-20 | 1 прием после еды утром
|
Механизм действия: Внепанкреатический и не зависит от функционирования в-клеток железы.
Снижают всасывание глюкозы в кишечнике.
В клетках повышают анаэробный гликолиз, глюкоза крови быстрее расходуется,что сопровождается повышением уровня лактата и пирувата (лактацидоз).
Тормозят глюконеогенез и липогенез.
Снижают вес тела, снижают аппетит у тучных больных.
Повышают связывание инсулина с его рецепторами в тканях.
Снижая уровень сахара в крови преимущественно после приема пищи, не вызывают гипогликемии.
Показания к применению:
-Инсулинонезависимый диабет (П тип) - нередко в сочетании с производными
сульфонилмочевины, особенно у тучных больных.
-Диабет П типа на фоне ожирения и не склонный к развитию кетоацидоза.
В отличие от инсулина и препаратов сульфонилмочевины, бигуаниды
не увеличивают, а снижают объем жировых депо.
Побочные эффекты
при применении бигуанидов развиваются чаще, чем при применении произодных сульфонилмочевины
Диспептические расстройства.
Нарушение функции печени.
Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Особенность - возможность развития лактацидоза
Акарбоза
Акарбоза представляет собой ингибитор a-глюкозидазы.
Механизм действия Акарбоза конкурентно подавляет способность ряда ферментов (мальтаза, изомальтаза, сахараза и глюкоамилаза), действующих в области щеточной каемки тонкой кишки, расщеплять олиго- и дисахариды до моносахаридов. Препарат незначительно (на 10%) подавляет и активность лактазы. За счет замедления процесса переваривания углеводов они всасываются в более дистальных участках тонкой и толстой кишки. В целом акарбоза не нарушает процесс всасывания питательных веществ, она лишь замедляет переваривание и всасывание углеводов, тем самым растягивая во времени их поступление в системный кровоток. Это позволяет b-клеткам поджелудочной железы адаптировать выработку инсулина к медленно нарастающему уровню глюкозы в крови. Акарбоза не влияет на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития СД. По выраженности гипогликемического эффекта акарбоза уступает препаратам сульфонилмочевины и метформину.
Другие эффекты При приеме акарбозы в крови несколько снижается уровень триглицеридов. Монотерапия акарбозой практически не влияет на массу тела.
ДозировкаСначала назначают минимальную дозу акарбозы (25 мг 1—2 раза в сутки), чтобы избежать побочных эффектов, связанных с раздражением слизистой оболочки. Таблетку проглатывают с первой порцией пищи, так как к началу процесса пищеварения акарбоза должна находиться в тонкой кишке. Для снижения риска развития желудочно-кишечных осложнений суточную дозу следует увеличивать на 25 мг каждые 2—4 нед. Максимальная доза препарата составляет 75—100 мг 2—3 раза в сутки, хотя во многих случаях на этом этапе лечения возникают нарушения функции ЖКТ. Поскольку механизм действия акарбозы связан с расщеплением крахмала и всасыванием его производных, при низком потреблении углеводов эффективность препарата ниже.
Побочные эффекты препарата связаны с нарушением функции ЖКТ.
Глитазиды (тиазолидиндионы) = глитазоны
пиоглитазид=пиоглитазон
розиглитазид
Пиоглитазид=пиоглитазон
Пероральное гипогликемическое средство, производное тиазолидиндионового ряда. Мощный, селективный агонист гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). PPAR-гамма рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPAR-гамма модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени. В отличие от производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
При инсулиннезависимом сахарном диабете (типа II) уменьшение инсулинорезистентности под действием пиоглитазона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина в плазме.
При инсулиннезависимом сахарном диабете (тип II) с нарушением липидного обмена на фоне применения пиоглитазона отмечается снижение уровня ТГ и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.
После приема внутрь натощак пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч.
Особые указания:
Гипогликемическое действие проявляется только в присутствии инсулина. У больных с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. В период лечения возможно увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). До начала и каждые 2 мес в течение первого года лечения необходимо контролировать активность АЛТ.
Взаимодействие:
Снижает эффективность пероральных контрацептивов (снижает концентрацию этинилэстрадиола и норэтиндрона на 30%). Не отмечается изменений фармакокинетики и фармакодинамики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, метформином. In vitro кетоконазол подавляет метаболизм пиоглитазона.
Показания
Инсулиннезависимый сахарный диабет (тип II).
Режим дозирования
Принимают внутрь в дозе 30 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливают индивидуально. Максимальная доза при комбинированной терапии составляет 30 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии (от слабой до выраженной).
Со стороны системы кроветворения: возможны анемия, снижение гемоглобина и гематокрита.
Со стороны пищеварительной системы: редко - повышение активности АЛТ.
Применение пиоглитазона у детей не рекомендуется.
|
