Диссертация (Прогностическая модель для оценки риска развития миелотоксических осложнений химиотерапевтического лечения), страница 7

[58, 115]Для токсических повреждений красного костного мозга критерии носятполностьюколичественныйхарактериориентируютсянапоказателилабораторных исследований периферической крови. За счет использованиясовременных автоматических гематологических анализаторов эти показателибольногоможнооперативноконтролироватьсвысокойточностью,воспроизводимостью и сравнимостью результатов между собой. Сравнениеинтервалов гематологических показателей из наиболее широко используемых38критериев [60, 79, 82, 111, 115, 116, 117, 137] для определения токсичностихимиотерапии приведено в Таблица 2 ниже.Интервалы значений, приведенные в Таблица 2, упорядочены по меренарастания тяжести осложнения от своей верхней границы к нижней (т.к. пригематологическийтоксичностипоказателиснижаются).Интервалымогутсовпадать своими крайними точками – в таком случае значение начала интерваласледует относить к предыдущей степени токсичности, это так называемая«выколотаяточка».Например,количестволейкоцитов2*10^9/лбудетсоответствовать по всем критериям второй степени лейкопении.

В строгойматематической записи интервал для третей степени лейкопении будет выглядетькак [1,0; 2,0), где круглая скобка как раз отмечает не включение значений равныхдвум в этот интервал. В исходном английском тексте стандарта применяютсяобозначения вида « < 2,0 – 1,0 », где знак меньше заменяет круглю скобку.Проанализировав интервалы значений для гематологических показателей,представленных в Таблица 2, можно отметить схожесть подходов к классификациимиелотоксических осложнений во всех рассмотренных критериях. Однако,наиболее полно совпадение отмечается на границе между умеренной токсичностьюII степени и тяжелыми (выраженными) побочными реакциями III степени.Вероятно, это причина, по которой многие исследования для моделейбинарного прогноза миелотоксичности выделяют альтернативные исходы:развитие тяжелых или очень тяжелых (III – IV степени) осложнении в противовесотсутствию осложнений или развитию слабых и умеренных осложнений (I – IIстепени).

Подхода по выделению тяжелой и очень тяжелой степеней выраженностимиелотоксическихосложненийвцелевуюгруппупроводимогоанализапридерживаются многие исследователи, разрабатывавшие прогностическиемодели миелотоксичности [47, 71, 93, 124].39Таблица 2. Сравнение интервалов для определения степени миелотоксичности покритериям ВОЗ (1979 г.), NCI CTC v2.0 (1999 г.), NCI CTCAE v3.0 (2006 г.), NCI CTCAEv4.0 (2009 г.), CTCAE v5.0 (2017 г.), ECOG (1982 г.) и EORTC/RTOG (1995 г.).НГН – нижняя граница нормыКонтролируемыйпоказательКонцентрациягемоглобина в крови,г/лКоличествотромбоцитов в крови,10^9/лКритерийI степеньII степеньIII степеньIV степеньВОЗ110 ~ 9595 ~ 8080 ~ 65< 65NCI CTC v2.0120 ~ 100100 ~ 8080 ~ 65< 65NCI CTCAE v3.0НГН ~ 100100 ~ 8080 ~ 65< 65NCI CTCAE v4.0120 ~ 100100 ~ 80NCI CTCAE v5.0120 ~ 100100 ~ 80< 80,показанытрансфузии< 80,показанытрансфузииЖизнеугрожающаяанемияЖизнеугрожающаяанемияECOG120 ~ 100100 ~ 8079 ~ 65< 65EORTC/RTOG110 ~ 9595 ~ 7575 ~ 50-ВОЗ100 ~ 7575 ~ 5050 ~ 25< 25NCI CTC v2.0100 ~ 7575 ~ 5050 ~ 10< 10NCI CTCAE v3.0НГН ~ 7575 ~ 5050 ~ 25< 25NCI CTCAE v4.0НГН ~ 7575 ~ 5050 ~ 25< 25NCI CTCAE v5.0НГН ~ 7575 ~ 5050 ~ 25< 25НГН ~ 75,074,9 ~ 50,049,9 ~ 25,0< 25,0EORTC/RTOG100 ~ 7575 ~ 5050 ~ 25< 25ВОЗ4,0 ~ 3,03,0 ~ 2,02,0 ~ 1,0< 1,0NCI CTC v2.04,0 ~ 3,03,0 ~ 2,02,0 ~ 1,0< 1,0NCI CTCAE v3.0НГН ~ 3,03,0 ~ 2,02,0 ~ 1,0< 1,0NCI CTCAE v4.0НГН ~ 3,03,0 ~ 2,02,0 ~ 1,0< 1,0NCI CTCAE v5.0НГН ~ 3,03,0 ~ 2,02,0 ~ 1,0< 1,0ECOG3,9 ~ 3,02,9 ~ 2,01,9 ~ 1,0< 1,0EORTC/RTOG4,0 ~ 3,03,0 ~ 2,02,0 ~ 1,0< 1,0ВОЗ2,0 ~ 1,51,5 ~ 1,01,0 ~ 0,5< 0,5NCI CTC v2.02,0 ~ 1,51,5 ~ 1,01,0 ~ 0,5< 0,5NCI CTCAE v3.0НГН ~ 1,51,5 ~ 1,01,0 ~ 0,5< 0,5NCI CTCAE v4.0НГН ~ 1,51,5 ~ 1,01,0 ~ 0,5< 0,5NCI CTCAE v5.0НГН ~ 1,51,5 ~ 1,01,0 ~ 0,5< 0,5ECOG1,9 ~ 1,51,4 ~ 1,00,9 ~ 0,5< 0,5EORTC/RTOG1,9 ~ 1,51,5 ~ 1,01,0 ~ 0,5< 0,5ECOGОбщее количестволейкоцитов в крови,10^9/лАбсолютноеколичествонейтрофилов в крови,10^9/л40Руководства к критериям указывают, что в случае, если неблагоприятнаяпобочная реакция фиксируетсяболее чем один раз в течение курсахимиотерапевтического(например,лечениявпериодпроведениякурсахимиотерапии выполняются несколько гематологических исследований), тодолжна быть выбрана максимальная степень токсичности для каждого видаосложнений.Также критерии NCI [114, 115, 116, 117] устанавливают правилоинтерпретации исходного уровня (baseline) анализируемых показателей: степеньтоксичности не устанавливается на основании состояния пациента до началахимиотерапии, однако, если произойдет значимое изменение показателя поокончанию очередного курса лечения степень должна быть зафиксирована.В том или ином виде критерии оценки токсичности присутствуют в любомисследовании, посвященном осложнениям химиотерапии.

Использование такихстандартизованных шкал облегчает интерпретацию и сравнение результатовисследований между собой во время их изучения или метаанализа.411.5. Прогнозирование миелотоксических осложненийхимиотерапевтического леченияПрогнозирование возможных токсических осложнений очередного курсахимиотерапевтического лечения является важной задачей. Ее решение позволилобы врачу-онкологу принять меры по их предупреждению или минимизациинегативныхпоследствийсопроводительнойтерапии,посредствомназначенияиспользованиядополнительныхпрепаратовлабораторныхисследований для контроля показателей пациента, своевременной коррекциисхемы или курсовой дозы химиотерапевтических препаратов.Научные работы по оценке риска и прогнозированию миелотоксическихосложнений можно разделить на две условные группы: «широкие исследования»,анализирующие множество схем лечения и заболеваний, и «узконаправленныеисследования», в которые включались только пациенты с определенными схемамилечения и/или нозологиями ЗНО.

Обе группы имеют как свои достоинства, так испецифические недостатки.В первую группу («широкие исследования») можно отнести крупныеисследования посвященные максимально полному изучению одного из видовтоксичности, например, анемии или лейко- и нейтропении. В таких исследованияхна больших выборках пациентов сравниваются множество различных нозологий исхем химиотерапии. Их результаты дают общие и универсальные критерии дляоценки рисков миелотоксичности, которые можно преобразовать в понятные иприменимые решающие правила или бальные шкалы для подсчета группы рискабез использования программных средств. Однако, для конкретного пациента онимогут оказаться недостаточно специфичными, предоставив результат из зоныпромежуточного риска и оставив такой клинический случай без однозначногорешения.Примером подобного исследования является шкала оценки риска тяжелойпостцитотоксической анемии, разработанная группой французских ученых подруководством Isabelle Ray-Coquard в 1999 г.

С помощью логистической регрессии42на выборке из 2143 пациентов с различными нозологиями злокачественныхновообразований было выделено три прогностических фактора, простая оценкакоторых до начала лечения позволяла определить группу риска тяжелой анемии[110, 124]: Концентрация гемоглобина ниже 120 г/л – 3 балла риска. Количество лимфоцитов меньше 0,7*10^9 /л – 1 балл риска. Тяжесть функционального статуса по ECOG/ВОЗ выше первой степени– 1 балл риска.Вероятность тяжелой постцитотоксической анемии, которая потребуеткоррекции с помощью переливания крови, оценивалась в 30% при сумме баллов ≥4, сумма баллов от 2 до 3 соответствовала вероятности в 11% (это категорияпациентов промежуточного риска), сумма баллов равная 1 – вероятности в 4%,сумма баллов 0 – 1% [124].Еще одним примером может служить исследование А.В.

Снегового: в рамкахдиссертации 2016 года на соискание ученой степени доктора медицинских наук имна 115 пациентах была рассчитана модель для прогноза постцитостатическойанемии 3-4 степени выраженности по NCI CTCAE 3.0. Автором была описанамодель развития анемии, использующая уровень общего белка, показатели обменажелеза,концентрациюэндогенногоэритропоэтинаинекоторыесхемыхимиотерапии, выделенные как «режимы с производными платины (оксалиплатин,карбоплатин, цисплатин) доцетакселом, винкаалколоидами, доксорубицином»[47].К сожалению, описание полученных операционных характеристик илиспособа валидации модели в работе приведено не было.Большое влияние на прогнозирование миелотоксических осложненийоказало следующее масштабное европейское исследование анемии при раке (TheEuropean Cancer Anaemia Survey, ECAS), проведенное в начале 2000-ых годов в 24европейских странах.

В массив было включено множество информации о 15367онкологических пациентах, включая демографические данные, тип опухоли,43функциональныйстатус,уровеньгемоглобина,сведенияолечениизлокачественного новообразования и использованных способах коррекции анемии.Исходно исследование ECAS имело перед собой скорее эпидемиологическиецели в изучении распространенности, заболеваемости и эффективности разныхсхем коррекции анемии; однако уже на момент описания результатов былидоказательно подтверждены ряд закономерностей [58, 70, 101, 102]: Болеевысокиечастотыанемииупациентовсрецидивамионкологических заболеваний (75,4%), по сравнению с пациентами совпервые установленным опухолевым процессом (64,1-67,2%). Нарастание частоты и тяжести анемии с увеличением порядковогономера курса химиотерапии. Высокая частота анемии у пациентов, получавших химиотерапию(62,7%), по сравнению с больными проходившими химиолучевое(41,9%) и только лучевое (19,5%) лечение. Высокая корреляция между уровнем гемоглобина и функциональнымстатусом больного. Ассоциация некоторых схем лечения с высокой вероятностью развитияанемии, в особенности для режимов, содержащих препараты платины.ДанныеисследованияивыявленныеECASбылизакономерностиположенывнакопленныеосновуработыврезультатепосозданиюпрогностической шкалы, построенной с помощью методов логистическойрегрессии и опубликованной Peter J.