Диссертация (Прогностическая модель для оценки риска развития миелотоксических осложнений химиотерапевтического лечения), страница 4

д. [9].Дополнительными критериями эффективности химиотерапии некоторыхсолидных опухолей могут быть их биохимические и иммунологические маркеры,динамика концентраций которых отслеживается во время лечения пациента,например: хорионический гонадотропин (HCG), простатспецифический антиген(PSA), нейронспецифическая енолаза (NSE), углеводный антиген 125 (CA-125),альфа-фетопротеин (AFP) и т.п.Важно отметить, что химиотерапия может как облегчить общее состояниепациента, так и ухудшить его за счет нежелательных побочных реакций иосложнений лечения.

Врач-онколог всегда находиться в поиске индивидуальногобаланса для своего пациента между лечебным и токсическим эффектамипротивоопухолевой химиотерапии.211.2. Токсические эффекты противоопухолевойхимиотерапииПроведениехимиотерапевтическоголечения,помимоожидаемоготерапевтического эффекта, практически всегда сопровождается развитиеммногочисленных побочных реакций со стороны различных органов и систем [38,58]. Это связано с низкой специфичностью большинства противоопухолевыхпрепаратоввотношениизлокачественныхклеток,которые,обладаяцитостатическим (угнетающим деление) и цитотоксическим (непосредственноповреждающим) действиями, реализуют их в отношении как опухолевых, так инормальных клеток [58].Существуют различия в подходе к ожидаемой токсичности для радикальнойи паллиативной химиотерапии. Высокая токсичность допустима при операбельныхзлокачественных новообразованиях и не может быть оправдана при лечениираспространенных форм опухолевых процессов [2].

Следует учитывать, чтохимиотерапия, назначенная пациенту без достаточных медицинских оснований,можетспособствоватьиммунодепрессиииугнетениюсобственногопротивоопухолевого иммунитета пациента, что приблизит рецидив заболевания[58].Токсическоедействиепротивоопухолевыхпрепаратовнагемопоэз(кроветворение), приводящее к периферическим цитопениям – это наиболеераспространенный (встречается в 85-90% случаев [38, 60]) и клинически значимыйпобочный эффект системного химиотерапевтического лечения [58]. Как правило,миелотоксичность является дозолимитирующим эффектом химиотерапии.Так как в большинстве режимов химиотерапии солидных опухолейцитостатики назначаются в немиелоаблативных дозах, токсические повреждениякостного мозга имеют временный характер [58].

После восстановления миелопоэзапоказатели периферической крови возвращаются к нормальным. Принято считать,что для начала и продолжения химиотерапевтического лечения уровень22лейкоцитов должен превышать 4*109 /л, уровень нейтрофилов – 1,5-2*109 /л,тромбоцитов – 120*109 /л, концентрация гемоглобина – 100 г/л [38].Основное воздействие химиопрепаратов приходится на пролиферирующиеклетки костного мозга.

Покоящиеся клетки, находящиеся в стадии клеточногоцикла G0, повреждаются цитостатиками значительно реже [38]. Угнетению можетбытьподвергнутмегакариоцитарный,любойростоккроветворения:эритроцитарный. Обычногранулоцитарный,миелосупрессивныйэффектреализуется в ближайшие дни после введения препаратов (на 7-12-й день), однакоряд препаратов оказывает отсроченный токсический эффект вплоть до 3-6 неделипосле окончания введения химиотерапевтических препаратов [38].В норме на замену теряющих свою функциональность клеток крови приходятновые пролиферирующие и дифференцирующиеся в кроветворных органах и впервую очередь в красном костном мозге. При миелотоксических поврежденияхпополнениеклеточныхпопуляцийпериферическойкровизамедляется(приостанавливается на некоторое время в более тяжелых случаях), и в результатахлабораторного исследования фиксируется цитопения того или иного ростка.Разная скорость развития токсической цитопении в периферической кровизависит от особенностей жизненных циклов клеток.

В кроветворных органахобразуется более 30 миллионов клеток в минуту. Появляющиеся в костном мозгеклетки по мере созревания равномерно поступают в кровеносное русло, при этомвремя циркуляции их также постоянно: эритроциты живут 100-120 суток,тромбоциты – около 10-12 дней, нейтрофилы циркулируют в кровотоке до 12 часовс последующей миграцией в ткани на 1-3 дня [47]. Каждый день теряется 100миллиардов клеток крови, но эти потери постоянно восполняются костным мозгом[19].По данным некоторых исследований известно, что медиаторы воспаления,присутствующие в организме пациента в результате активации иммунной системыопухолевым процессом, уменьшают время жизни эритроцита со 120 дней (у23здоровых людей) до 90–60 дней, как, например, у больных ревматоидным артритом[126].Умеренные и выраженные лейко- и нейтропении представляют большуюпотенциальную опасность для больного, получающего цитостатическое лечение.Развивающееся в их следствии снижение иммунитета значительно повышает рискразвития серьезных инфекционных осложнений, обусловленных резидентнымиусловно-патогеннымимикроорганизмами,атакжевнутрибольничноймикрофлорой.

Известно, что при нейтропении менее 0,5*10 9/л, продолжающейсяболее 7 суток, частота инфекционных осложнений достигает 50% [38, 58]. Частотаинфекционных осложнений приближается к 100%, если глубокая нейтропениясохраняется более 5 недель [44, 53].Подход к диагностике и лечению инфекции у больных с нейтропенией имеетряд особенностей. Снижение числа нейтрофилов значительно ослабляет иммунныйответ организма, при этом инфекционный процесс может протекать без развитиятипичной клинической картины, позволяющей выявить очаг инфекции. Этозатрудняет клиническую диагностику инфекции у больных данной категории; так,например, кашель и аускультативные хрипы при пневмонии появляются внесколько раз реже [8, 25, 45].

Гипертермия в таком случае может оказатьсяединственным признаком инфекционного процесса.Одновременно при сниженном уровне нейтрофилов наблюдается быстроеразмножение и диссеминация патогенных микроорганизмов, что проявляется вбольшей тяжести инфекционного процесса, который в короткие сроки можетприводить к неблагоприятному исходу даже в случае своевременного проведенияадекватной терапии, а тем более при задержке ее назначения [20, 45].Данноесостояниеполучилоназваниефебрильнойнейтропенииихарактеризуется следующими параметрами [20, 38, 45, 58, 60, 97]:1. Уровень нейтрофилов менее 0,5*109/л или менее 1*109/л с тенденцией кбыстрому снижению (т.е.

нейтропения III-IV степеней выраженности)242. В течение 24 ч отмечается два и более эпизодов повышения температуры телаболее 38°С или сохранение температуры более 38°С в течение часа илиоднократное повышение температуры более 38,3°С.Выявление у больного фебрильной нейтропении рассматривают какпоказание к немедленному назначению эмпирической антибактериальной терапии(т.е. назначенной до документального подтверждения инфекции) и проведениюряда диагностических процедур для уточнения очага и возбудителя инфекции [58].Несмотря на то, что примерно в 20-30% [20, 58] случаев лихорадка принейтропении может иметь и неинфекционную природу (опухолевая интоксикация,переливание компонентов крови, лекарственная лихорадка и т.д.), такой подходсчитается оправданным, так как спасает жизни многим больным, у которыхлихорадка действительно обусловлена инфекцией и является единственным еепризнаком [20].Противоопухолевое лечение может значительно уменьшить количествоэритроцитов в периферической крови за счет непосредственного действия напролиферирующие клетки костного мозга или вследствие нарушения синтезагемопоэтических факторов, включая эритропоэтин, вырабатываемый в почках.Именно этот путь развития анемии реализуется при химиотерапевтическомлечении с препаратами платины, для которых свойственна нефротоксичность [88,122, 136], что обуславливает в два раза более частое развитие анемии по сравнениюс режимами лечения без платиносодержащих препаратов [101].Широко распространено ошибочное мнение о неизбежности легкой илиумереннойанемииприонкологическомзаболевании.

Некоторыеврачи-клиницисты считают, что снижение уровня гемоглобина до 100 г/л и даже до 80 г/лне приносит значимого вреда организму пациента [4]. Однако, результатымножества исследований указывают как на снижение качества жизни такихбольных [67, 109, 128, 132] , так и на снижение их выживаемости и ответа налечение [99, 131, 133, 135].25В работе итальянских исследователей [133] был проведен анализ результатовлечения 394 пациентов, которым по поводу метастатического процессапроводилась химиотерапия с 5-фторурацилом. Было выявлено, что анемия являетсязначимым фактором прогноза эффективности проводимого лекарственноголечения. При сопутствующей анемии объективный эффект химиотерапии отмечентолько в 26,5% случаев, а в группе больных с нормальным уровнем гемоглобина в 40,6 %.

Многофакторный анализ подтвердил, что уровень гемоглобина являетсянезависимым предиктором для прогноза продолжительности времени допрогрессирования и выживаемости больных.Также известно, что снижение гемоглобина ниже 80 г/л у пациента,страдающего ишемической болезнью сердца, достоверно повышает вероятностьэпизода коронарной недостаточности [66].По мере исчерпания компенсаторных ресурсов организма сниженныйуровень гемоглобина в крови приводит к развитию тканевой гипоксии.

Гипоксияиндуцирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) идругих факторов, стимулирующих неоангиогенез[58], что способствуетопухолевому росту. Под влиянием гипоксии происходят изменения профиляэкспрессии генов в клетках опухоли, что способствуют их резистентности кхимиотерапии, а также переходу в гипермутабельное состояние в результатеполомки гена р53, определяющего способность клетки к апоптозу [58, 135].Постцитостатические тромбоцитопении относятся к гипорегенераторномутипу. Критическим уровнем считается 20*109/л [38], ниже которого могутразвиваться проявления тромбоцитопенического геморрагического синдрома:кровоизлияния на глазном дне, петехии на коже лица, верхней половине туловища,кровотечения из желудочно-кишечного тракта, носа, матки, мочевого пузыря и т.д.[45, 58, 60].Миелотоксические эффекты являются не единственными токсическимиосложнениями химиотерапии.

Возможны нарушения со стороны других органов исистем (особенно часто развиваются поражения желудочно-кишечного тракта,26тяжелыми могут быть поражения мочевыделительной, нервной, сердечнососудистой и других систем органов) [24]. В случае их сильной выраженности онимогут становиться дозолимитирующими и, соответственно, влиять на дозыпрепаратов и интервалы курсов лечения вместе с нарушениями кроветворения.У молекулярно-нацеленных (таргетных) противоопухолевых препаратовпрофильфармакологическойбезопасностиотличаетсяотклассическихцитостатиков.