Диссертация (Влияние латентной вирусной инфекции на течение и прогноз рака мочевого пузыря), страница 6

Факторы онкогенности ВПГ 1-огои фаз2-ого волютипов, механизмывитокгерблатенции.архивВирус простого герпеса был впервыевитокфазвыделен W.Gruter в 1912 волюгоду. В1921 годуD.Lipschutz обнаружил ацидофильные ношавключения в ядрахклетокархивупорплатгербпораженных тканей,что и являетсяпатогномоничныммаяканосеслизаемпризнаком вируснойвремяознинфекции, вызваннойВПГ.ВозможноинфицированиеразнымиштаммамичутьчтобвследводядровкругвнизуВПГ одногочеловека.Эти данныевследвзносвидувыборподтверждают тягаположение о разнообразиивродециркулирующейпопуляцииВПГ и, скореевсего,отражаютестьвдругесличтобознвызосуществование32нескольких темпмеханизмов формированияэтогоразнообразия- суперинфекцияактивгербвозлевродевдольиндивиданеидентичнымотдельныхядротарфазштаммом, нижемутации и рекомбинациивнизувзятьклонов,дергсоставляющихвкруглокальнуювируснуювидутемпсубпопуляциюэтапвинфицированном организме[42,48].упорбуднифондПосле внедрения вируса герпесав организмчеловеканачинаетсявродеаносчтобвкругсинтез специфическихиммуноглобулиновклассаМ (IgM), которыесиньплатврозьархивопределяютсянадень4-6-йедваболепослеинфицированиятропипестдостигаютфактмаксимального авторзначения к всюду15-20 ядросуткам.

С втрое10-14 вестисуток агентначинается вездпродукциявызоспецифических IgG, а позднее - А. впрокИммуноглобулины IgM, IgA сохраняютсярелв организмечеловеканедолго,1-3 месяца,IgG - в течениевсейжизни.витоквпорусбойбратьпораагентбгерДиагностическое значениепри первичнойГИ имеетвыявлениеIgM и/илиучетпорачтобмодавидучетырехкратное взносувеличение естьтитров ношаспецифических IgG в парных едвасывороткахвидукрови, полученныхс интервалом14-21Рецидивирующийгерпесдергбанксиньношадень.тармодакрахобычнопротекаетна фоневысокихвестивродебудтодергтемппоказателей IgG, свидетельствующих опостояннойорганизмабольного[4вдоль 2,48].киланижеантигенной стимуляциивпрокбудтоаносПоддержание ВПГ в пестлатентном натесостоянии будетпредставляет естьсобой всегосложныйпроцесс с задействованиеммеханизмов[49].Вочутьвыодразличных регуляторныхестьавторкрахрелвремя фактспорадической измыспонтанной реактивацииВПГ 1 типав латентновзносвнизунраввсегоинфицированных всюдунейронах сенсорныхганглиевпроисходитплатвдольвидуношавыделениевирусаввосюкровоток,синьчтоприводитрапскповторномуболеинфицированиюсиньэпителиальных тканейорганизмапродуктивнойили литическойвтроевродевызо(фазабиномвзносладырепликации).

Это волюможет сопровождатьсяпоявлениембуднибригбремяклинической бремякартинывестизаболевания в факточаге первичного(областьядроизмыинфицированиякилавремягениталий,ладыэпителий и кожагуб и ротовойполости,роговицаглаз),нередкоимеющегобудетзвукядровследвтроебазисвсегофактболееагенттяжелоекрахтечение.водКромеавтортого,пестреактивациявыборвирусажиточастовдругсопровождается асимптомнымможетвыделятьсяивтроежитотечением, времякогда вирусэтапводавторнижеинфицировать другихсостояниеВПГ 1 типав нейронахесливызолиц.

Латентноемодавнизуеслинатерелможетподдерживатьсяпожизненно,в ядрахтропдатэтапбиржахарактеризуется обнаружениемвдоевдругвируснойладыРНК(LAT-latencyassociatedtranscript-транскрипт,33ассоциированный с ладылатентностью) и бремяполным ладыотсутствием экспрессиигеноввнизуластвкруглитического цикла.Латентноесостояниевирусаявляетсяобратимым,авитокгерббудетнатевдоемодавосюпусковыммеханизмомк реактивацииВПГ 1 факттипа могуткраханосбинткрахтемпбыть УФ-облучение,едвалихорадка,организма,восетемпстресс, сниженныйвдоевосюиммунный статусвноьбудетнижеповреждениенервов,а такжеразличныевпорувтроебинтбиноминфекции всюду[42,48].РядавторовуказываетнаспособностьношаВПГиндуцироватьнравхромосомные аберрацииинфицированныхклетокмакроорганизма[50,51]сбойбремяактиврелактиввсюдудаже в условияхабортивнойк амплификацииДНКвзносчтобвыодинфекции; способностьторгвдоеадресонкогенных вирусовпослеинфицированияВПГ нижеуказывает на непрямоевзятьгербучетвзятьводвлияние ВПГ 1 и 2 типов на онкогенез бремячеловека [52].Следуетотметитьедватягабинттрувозможную рольВПГ 2 типа (совместно с вирусамипапилломыдергвзносводвыборчеловека,вноьЦМВ, хламидиямии микоплазмами)в развитиинеопластическихпроцессовтарархивбазисвдоесиньдергу ознчеловека, в ознчастности, будетрака шейкиматки,железыестьзвуквездрака предстательнойагентчутькила[5355].

Считается,что в этомслучаеВПГ-2в зкачествеучетвноьвнизукилажитоможет выступатьбратьносвкофактораразвитиедисплазиии поддерживаяее вбанквыборканцерогенеза, инициируябанкнраведватягасостояниистабилизации.В работе Abol-Enein H. автор указывает наплатмодавторичноеинфицированиеопухолевыхклетокВПГ,так как этотпроцессэтапархивядровечноболееслипестпроисходитлегче,чем контаминациявирусомнормальноговитоквпрокбудетбазисвноьвитокуротелия [9].килаFioriti D. и соавт.

указываютна непосредственнуювпорубратьфазроль полиомавирусовбрать(BKV and JCV) в канцерогенезе ракамочевогопузыря,натеаносбригладытогда как не получилоархивподтверждения житовлияние ВПГ 1 и 2 типови ВПЧ на развитиеплатрапсволюопухолейвычетмочевого пузыря [56].Тем не менее, в настоящеевремяведутсяисследованияпоторгбудтовследвродеиспользованию мутантныхштаммовонколитическойвноьрелфондВПГ для проведениябудетплатвыбортерапии [57].За последниедесятилетиявсе большепоявляетсяврозьнравгербвозлевитокфактработ (вторгадресосновном,фондсвойствамчутьводяпонскихмутантныхисследователей),взятьгерпес-вирусовбуднипосвященныхвосе1типа[58],онколитическимластлибовездгенновдольмодифицированных ношапрепаратов на волюоснове модагерпес-вируса 1 типа [57] копухолевымнатеклеткамрапсмочевогосиньпузыря.вследИсследуетсяеслииспользованиевод34аденовирусных волювекторов в фазкачестве противоопухолевойтерапиикак в моновпрокядровехавдоережиме, так и в сочетаниис введениемрекомбинантногоинтрелейкина-2болевдольластагентниже[59].вычетКрометого,крахербгпротивоопухолевойкипаамериканскиеврозьактивностикрахисследователимодаМитомицинаавторотмечаюттемпСвусилениеактивсочетанииладысвнутрипузырнойтерапиейпрепаратамина основеВПГ 1 биржатипа [57].пествзятьвехаводупор1.3.2.

Факторы онкогенности вирусаЭпштейна-Барр,механизмывтроетропадреслатенциивпрокВирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) выделен в 1964 годуиз биоптатоввтроетроппациентов с лимфомойБеркиттавирусологомM. Epstein ивпроквдругвызо(ЛБ) английскимтропводадресканадским вирусологомI. Barr. ВЭБ является представителемчтобболебремяонкогенныхДНК-содержащих вирусов,его капсиддиаметром120-150нм окруженавторядровдоееслимаякархивоболочкой,вследсодержащийвзнослипиды.едваВпроцессевехарепликациивследвирусабригэкспрессируется модасвыше 70 различныхбелков,квехажитовирусспецифическихторгвзятьнастоящемувременивыделеныгруппыиммуногенныхвезддатбратьвследнатевычетбелков, определениеядроантителк которымдаетвозможностьинфекции:датвсеговнизуядробиномдифференцировать стадиюбратьесть- EA (Early antigen) – ранний пораантиген, естьвключает вноьбелки p54, p138,- EBNA-1 (Epstein –Barr nuclear antigen) – ядерный антиген,белокp72,пораесть- VCA (Viral capsid antigen) - капсидный антиген,включаеткомплексбелковпораестьвноьтропp150, p18, p23; к настоящему временикрахволюпоказано, что иммунодоминантнымианосбелками в фазэтом аноскомплексе всегоявляются p18 и p23,дат- LMP (Latent membrane protein) - латентный мембранныйбелокgp 125пораесть[42,48].Вирус Эпштейна–Барр обладает выраженнымтропизмомк Впораестьвноьлимфоцитам, где происходитего размножение,тропкрахволюТ-клеткам и лимфоидныманособразованиям.

В отличие от фаздругих ГВ он способствуетпролиферациианосвсегодат35пораженных клетокВЭБ выступаетавторвызо(генерализованная лимфаденопатия).гербестьгерб(совместнос биржавозбудителем тропическоймалярии)втроекрахпестизмыэтиологическим агентомболелимфомыБеркитта,этапвосюракавездносоглоткирелинекоторыхврозьвариантовпоралимфогранулематоза, возлеустановлена этиологическаярольВЭБ и при угкрдругихэтапвтроевмаякновообразованияхчеловека,списоккоторыхпополняетсяс ношакаждым годом.пестесливпоруводвзносвитокМутациигенаLMP-1 ВЭБ выявлены не толькопри ракеносоглотки,но и привестиавнспествосевидуВЭБ-ассоциированныхзаболеваниях,[47,48].Выявленавкругвдругвыодвключая рак желудкамаякчутьластиммуногистохимическая делеция30 пар нуклеотидовгенаLMP-1 и мутацииласттягавездбазисгена p53 ДНК [60] из образцовлимфоэпителиальныхкарциномторгнравадресвызослюнныхбуднижелез, ассоциированныхс ВЭБ.Предполагается,что данныемутациинатевнизучтобвехавнизувидуспособствуют модаклеточной вследпролиферации и нижемогут вехавести к храпоптозуактар[48]сбойИнфицированность вирусом Эпштейна-Барр срединаселенияврелактивсреднем ладысоставляет вроде90%.

В 70% банкслучаев крахинфицирование килапроисходит до 3 измылет.вычетК 50 годаминфицированностьдостигает100%.Большинствоядровкругвозлекрахвпоруношалюдейпереноситинфекциюили в видевечноознизмысубклиническитягажитолегкогонижекатаральногосиндромав фаздетском и подростковомвозрасте.Клиническивыраженнаявтроеадреспествзятьтягапервичнаяинфекцияпротекает,главнымобразом,в видевсеговидубанкчтобводкрахфактинфекционногомононуклеозав возрастеПослеперенесеннойпервичнойВЭБкилавпоруизмы5-15 лет.естьзвуквдоеластинфекцииостаетсяперсистенциявирусав В-клеткахпамятина протяженииплатбуднибригкрахкипабудтобазисвсейжизни;количествоВ-лимфоцитов,несущихвируснуюDNA, у здоровыхвдольадресавторсиньбазисвсеголюдей ргпостояннои еслисоставляет платпримерно 1 на 10 5-106 клеток [42,48].тобанкВирусная частица состоит из восюоболочки - суперкапсида,несущейознестькапсидные антигеныантигенVCA и ранний антигенкрахбремя(вирусный капсидныйрапскипазвукбудниEA) и поверхностные гликопротеины(gp350, gp85, gp42), способствующиетрувнедрению фондвируса в фазклетку; тегамента,включающегокрахестьфазбелки, волюнеобходимыедля бремярепликации вируса;вируснуювдатвсюдуядра, содержащегоплаттропвсюдуДНК, заключенногокрахоболочкукила-нуклеокапсид.врозьВирусныйладыгеномкипапредставляетвдольсобойрапсдвуцепочечную DNA, состоящую примерно из 172 тысячпар ниженуклеотидов,тропвыодкодирующих всюдуоколо 100 протеинов.ответственназавитокфазОдна частьтрубремяэтих белковврозьвродебудто36внедрение в клетки–мишении репликациювируса.Действиедругихвноьвосевсегобудтоознчтобвирусныхпротеиновнаправленона восюснижение темпузнаваемости ВЭБ иммуннойводвдоеознаноссистемойхозяинав течение[42,48].натеводмаяклюволатентной персистенцииестьвзятьМеханизм действия ВЭБ заключаетсяв том,что белокLMP-1,веститоргвноьнатевходящийв составвируса,не толькоблокируетапоптоз(смертькилаестьмодавзносвозлевнизупестбиномклеток), но ипомогаетпатогеннымклеткамрасти,и дажечтобмаяккилакрахеразмножатьсяхавпоравремямигрировать.