Автореферат (Синтез полициклических гетероциклов на основе домино-реакций четвертичных солей азотистых гетероциклов)

На правах рукописиСоколова Екатерина АндреевнаСинтез полициклических гетероциклов на основе домино-реакцийчетвертичных солей азотистых гетероциклов(02.00.03-органическая химия)АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукМосква2017Работавыполненанакафедреорганическойхимиифакультетафизико-математических и естественных наук Федерального государственного автономногообразовательного учреждения высшего образования «Российский университетдружбы народов»Научный руководитель:Воскресенский Леонид Геннадьевичдоктор химических наук, профессор РАНОфициальные оппоненты:Дильман Александр Давидовичдоктор химических наук, профессор РАНФедеральноегосударственноебюджетноеучреждение науки Институт органической химииим.

Н.Д. Зелинского Российской академии наукБелоглазкина Елена Кимовнадоктор химических наук, профессор кафедрыорганической химии Химического факультетаФГОУВО«Московскийгосударственныйуниверситет им. М.В. ЛомоносоваВедущая организация:Федеральноегосударственноебюджетноеучреждение науки Ордена Трудового КрасногоЗнамени Институт нефтехимического синтеза им.А.В. Топчиева Российской академии наукЗащита диссертации состоится «12» декабря 2017 г. в 15 час. 30 мин. на заседанииСовета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 приРоссийском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул.Орджоникидзе, д. 3, зал №2.СдиссертациейможноознакомитьсявУчебно-научноминформационномбиблиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу:117198, Москва, ул.

Миклухо-Маклая, д. 6.Автореферат разослан «»_______2017 года.Ученый секретарь диссертационного советакандидат химических наук, доцентВ. В. КурилкинОбщая характеристика работыАктуальность темы. Поиск эффективных методов синтеза новых или ужеизвестных, но труднодоступных гетероциклических структур, в особенностисодержащих в своей структуре так называемые “привилегированные скаффолды”,является актуальной задачей современной синтетической органической химии.Особое место в этом ряду занимают мультикомпонентные и домино-реакции. Этоттип реакций позволяет минимизировать отходы и затраты труда, поскольку посравнению с последовательными реакциями количество реагентов, растворителей,сорбентов, вспомогательных веществ и энергии значительно уменьшается, чтосоответствуетосновнымпринципам“зеленойхимии”.Существеннымпреимуществом таких превращений является то, что целевые продукты, как правило,выпадают из реакционных смесей в виде осадков, что значительно упрощает ихвыделение.Многокомпонентныеидомино-реакциипозволяютоперативносинтезировать библиотеки веществ с значительным разнообразием заместителей, чтокрайне важно для поиска практически значимых соединений.

Производныеимидазола и (тио)хромена, благодаря широкому спектру биологического действия,находят практическое применение в медицине и сельском хозяйстве. Разработкановых домино-реакций для синтеза полициклических гетероциклов с одним илинесколькими фармакофорными фрагментами без сомнения является актуальнойзадачей. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Российского университетадружбы народов и поддержана грантом РФФИ 16-33-00640.Цели и задачи работы состояли в следующем:1) Получить замещенные 2-меркаптобензальдегиды и ввести их в домино-реакцию ссолями N-(цианометил)изохинолиния.2) Разработатьс]пиридинияметодыисинтеза1-замещенногогалогенидовN-(цианометил)бензосилано[3,2-N-(цианометил)изохинолиния,изучитьихпревращения в реакциях с салициловыми альдегидами в присутствии оснований.3) Изучить многокомпонентную реакцию N-(цианометил)пиридиниевых солей с 2арилмалоновыми диальдегидами или их синтетическими аналогамиНаучная новизна работы.

Все полученные в рамках диссертационного исследованиярезультаты являются новыми и не имеют аналогов в литературе. Разработаны иоптимизированы новые домино-реакции, приводящие к получению сложныхполициклических соединений, содержащих несколько фармакофорных фрагментов, в3том числе и кремнийсодержащих. Изучено влияние заместителей в салициловыхальдегидах и положении С(1) изохинолинового ядра на выход целевых продуктов.Показана принципиальная возможность использования скрытой формы малоновогодиальдегида для синтеза производных пиридоиндолизинов.Практическая значимость работы.

Исследования, проведенные в ходе выполненияработы, расширяют границы синтетического использования четвертичных солейазинов,вчастностигалогенидовN-(цианометил)пиридинияиN-(цианометил)изохинолиния, для построения новых гетероциклических соединений.Полученные 2- и 3-замещенные пиридо[2,3-b]индолизин-10-карбонитрилы обладаютфлуоресцентными свойствами с высокими квантовыми выходами (до 92%), что даетвозможность использовать эти соединения в OLED технологиях.Апробация работы.

Результаты работы докладывались на II Всероссийской научнойконференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования»(23-27 апреля 2012, Москва), Всероссийской конференции с международнымучастием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов,алкенов, аренов и гетероаренов» (26-28 марта 2014, С.-Петербург), III Всероссийскойнаучнойконференциисмеждународнымучастием«Успехисинтезаикомплексообразования» (21-25 апреля 2014, Москва), IV Научной конференцииармянского химического общества (с международным участием) «Достижения ипроблемы» (7-11 октября 2014, Ереван-Ванадзор), Международном конгрессе похимии гетероциклических соединений «КОСТ-2015» (18-23 октября 2015, Москва), IВсероссийскоймолодежнойшколе-конференции«Успехисинтезаикомплексообразования» (25-28 апреля 2016, Москва), The Fourth InternationalScientific Conference «Advances in synthesis and complexing» (24-27 апреля 2017,Москва).Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в реферируемыхжурналах и 7 тезисов докладов на конференциях.Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 122страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературныхданных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов исписка цитируемой литературы, включающего 142 наименования; содержит 104схемы, 12 таблиц и 8 рисунков.4Основное содержание работы1.

N-(цианометил)изохинолиниевыесоливдомино-реакциистиосалициловыми альдегидамиДомино-реакции привлекают внимание исследователей по всему миру, так какпозволяютэффективно,регио-истереоселективнополучатьсложныеитруднодоступные карбо- и гетероциклические структуры. Несколько лет назад накафедре органической химии Российского университета дружбы народов былаоткрыта и изучена новая домино-реакция N-(цианометил)изохинолиниевых солей ссалициловыми альдегидами, приводящая через ряд последовательных стадий кобразованию хромено[2’3’:4,5]имидазо[1,2-a]изохинолинов (схема 1).Схема 1Внастоящейработепредставилосьинтереснымпровестиподобныепревращения, заменив салициловый альдегид на его серосодержащий аналог.Производныетиохроменовпредставляютважныйклассгетероциклическихсоединений, многие из которых проявляют полезную биологическую активность.Тиосалициловые альдегиды 1a,b были получены взаимодействием соответствующихо-фторбензальдегидов с безводным сульфидом натрия в ДМФА в токе аргона (схема2).

Полученные 5-нитро- и 5-бромтиосалициловый альдегиды 1a,b по данным LC-MSсодержали примесь соответствующих тиосалициловых кислот, выход соединений1a,b указан с учетом данных LC-MS. Выделить указанные альдегиды в чистом видене удалось из-за их неустойчивости, в связи с чем они вводились в реакцию с N(цианометил)изохинолиниевыми солями без дополнительной очистки.5Схема 2Реакциятиосалициловыхальдегидов1a,bсхлоридамиN-(цианометил)изохинолиния, 6-гидрокси-N-(цианометил)изохинолиния, 5-гидрокси-N(цианометил)изохинолиния и 3-метил-N-(цианометил)изохинолиния проводилась прикипячении в смеси MeOH : H2O : ТГФ в случае альдегида 1a, и в смеси MeOH : H2O вслучае альдегида 1b. В качестве основания в реакционную смесь было добавлено 0.2эквивалента кристаллического карбоната натрия.

Во всех случаях реакциипроводились в течение часа. Выходы тиохроменоимидазоизохинолинов составляют21-66%Схема 3Таким образом, была показана принципиальная возможность использованиятиосалициловых альдегидов в изучаемой домино-реакции.2. Домино-реакцияN-(цианометил)-5,10-дигидро[1]бензосилано[3,2-c]пиридиниевых солей с салициловыми альдегидамиВ следующей части диссертационного исследования нами была предпринятапопыткапровестиподобныедомино-реакциинапроизводныхбензосиланопиридинов, синтез которых описан в литературе.Четвертичные N-(цианометил)-5,10-дигидро[1]бензосилано[3,2-c]пиридиниевыесоли 3a,b и 4a,b получены алкилированием соответствующих бензосиланопиридиновхлор- или иодоацетонитрилом в кипящем ацетонитриле (схема 4). Выходы иодидов3b и 4b значительно выше, чем хлоридов.6Схема 4Реакция солей 3 с салициловым альдегидом была проведена в метаноле вприсутствии 0.1М водного раствора карбоната натрия (схема 5).

Целевой продукт 5абыл получен с небольшим выходом. Взаимодействие 3 с 5-бромсалициловымальдегидом проводилось в смеси MeOH : H2O 6 : 1, карбонат натрия добавлялся вкристаллическом виде. Выход 5b составил 32%. Однако было обнаружено, что пристоянии на воздухе продукта 5b протекает постепенное окисление CH2-группыпиранового кольца до карбонильной группы.Схема 5Конденсация четвертичных солей 4 с салициловым и 5-бромсалициловымальдегидами проводилась в аналогичных условиях (схема 6). В результате былиполученыкристаллическиевещества,представляющиесобойсмесидвухрегиоизомеров, соотношение которых менялось в зависимости от заместителя в7ароматическом кольце альдегида (таблица 1).