Автореферат (1155370), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Полученные смеси изомеров былиразделены с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия.Схема 6Таблица 1СоотношениеОбщий выход,Соотношение изомеров a : bМеОН : Н2О%6a, 6bH7:21:2377a, 7bBr7:11:131Структуры полученных соединений были подтверждены комплексомСоединенияRспектральных данных. Сигналы протонов метиленовой группы соединений 5-7находятся в области 4.10-4.41 м.д. и представляют собой синглет на два протона (длясоединений 5a,b, 6b и 7b) или два дублета по одному протону с КССВ 17.7-18.2 Гцдля соединений 6а и 7а. Характеристичные синглеты протонов H-7 и H-14соединений 6a и 7a находятся при 7.53-7.68 м.д.
и 8.40 м.д. соответственно. Длясоединений 6b и 7b характерно наличие дублетного сигнала протона H-6 в области7.01-7.12 и дублетного сигнала протона H-7 при 7.79-7.87 м.д. с КССВ 6.3-6.4 Гц.Структура соединения 7b подтверждена рентгеноструктурным анализом (рис.1).Рис.1. Молекулярная структура соединения 7b83. Взаимодействие N-цианометильных солей 1-замещенных изохинолиновс салициловыми альдегидамиПосле проведения изучаемой домино-реакции на пиридиниевых системах,которые давали смеси региоизомеров, представилось интересным изучить поведениев аналогичных условиях четвертичных солей изохинолинов, имеющих в положении 1различные заместители. Для этого были синтезированы изохинолины с метильной,фенильной, изопропильной и бензильной группами в положении 1.Алкилированием указанных выше изохинолинов бромацетонитрилом в кипящемацетонитриле были получены соответствующие четвертичные соли 8a-e с хорошимивыходами, за исключением бромида 1-изопропил-N-(цианометил)изохинолиния,выход которого составил всего 9% (схема 7).Схема 71-Бензилизохинолин вводился в реакцию с бромацетонитрилом в аналогичныхусловиях.
Однако в данном случае наблюдалось образование многокомпонентнойсмеси, которую не удалось разделить. Замена растворителя на менее полярный(толуол, тетрагидрофуран) и проведение реакции в инертной атмосфере такжеприводит к образованию многокомпонентных смесей.Была предпринята попытка получить N-цианометильную соль изохинолин-1карбоновой кислоты, нагреванием последней с бромацетонитрилом в ДМФА до 7080°С. Однако, вследствие декарбоксилирования в ходе реакции, из реакционнойсмеси была выделена соль изохинолиния 8f с выходом 22% (схема 8).Схема 8Бромид 1-метил-N-(цианометил)изохинолиния 8а вводился в конденсацию сразличными замещенными салициловыми альдегидами в системе метанол–вода сдобавлением твердого Na2CO3 при перемешивании и нагревании в течение 1–2.5 ч.9Как и в случае с хлоридом N-(цианометилизохинолиния), соль 8а с салициловымиальдегидами образует продукты циклизации по положению С(1) изохинолина –соединения 9a–i, но при этом не происходит гетероароматизации имидазольногофрагмента(cхема9).Однаковуказанныхусловияхвыходыцелевыххроменоимидазоизохинолинов были невысокими.
Для увеличения выходов продуктовреакции карбонат натрия был заменён на 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Вэтом случае реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение2ч-10сут. Использование в реакциях с ДБУ в качестве основания большого избытка (4экв.) салицилового, 5-метокси-, 3-этокси- или 3-хлорсалицилового альдегидаприводило к значительному увеличению выходов целевых продуктов 9a–d.
Востальных случаяхизреакционнойсмеси выпадалосадок,состоящийизхроменоимидазоизохинолина и исходного альдегида. Продукты реакции очищали спомощью колоночной хроматографии, и избыточное количество альдегида сильнозатрудняло эту процедуру. В связи с этим в реакцию вводили 0.5-0.9 экв. альдегида. Всреднем замена основания в данной реакции позволила увеличить выход целевыхпродуктов в 1.5-3 раза.Схема 910Структура соединения 9g достоверно подтверждена методом РСА. (Рис. 2)Рис. 2.
Молекулярная структура соединения 9gХроменоимидазоизохинолины 10a–d, 11a-e получены взаимодействием солей 8bи 8d с орто-гидроксибензальдегидами в присутствии ДБУ (cхема 10). Реакциипроводили в смеси метанол–вода при комнатной температуре в течение 2-5 сут. Дляполучения соединений 11a и 11b время реакции составляло 2 ч.
Соотношениереагентов и растворителей, а также выходы продуктов реакций представлены втаблице 2.Схема 10Таблица 212СоединениеRR10a10b10c10d11a11b11c11d11eMeMeMeMePhPhPhPhPhHHHHHHOEtClH3RHOMeClNO2HOMeHClNO2Соотношениеcоль : альдегид :основание1:4:11 : 0.9 : 0.21 : 0.9 : 0.21 : 0.9 : 0.21:4:11:4:11:4:11 : 0.9 : 0.21 : 0.9 : 0.2СоотношениерастворителейH2O : MeOH1:41:41:41:41:41:41:51:61:5Выход,%321925274139294414Соль изохинолиния 8с также была введена в реакцию с альдегидамисалицилового типа. В случае 5-хлор и 3,5-дихлорсалициловых альдегидов были11выделены ожидаемые хроменоимидазоизохинолины 12d и 12e с умереннымивыходами, в случае же салицилового, 5-метокси- и 3-этоксисалицилового альдегидовбыли получены смеси двух веществ, представляющих собой, по всей видимости,целевой продукт 12 и его интермедиат 13 (схема 11), соотношение которых и общийвыход представлены в таблице 3.
Данные соединения не удалось разделитьперекристаллизацией, а также с помощью колоночной хроматографии, поскольку впроцессе подобной обработки интермедиат 13 отщепляет молекулу воды и полностьюпереходит в целевое соединение 12.Схема 11Таблица 3Соединение12a + 13a12b + 13b12c + 13c12d12e1R2RHНH OMeOEtHHClClClПолученныеСоотношениесоль : альдегид :основаниеСоотношениерастворителейН2О : метанолСоотношение12 : 13Выход12, %1:4:11:4:11:4:11 : 0.9 : 0.21 : 0.9 : 0.21:41:41:51:41:61:11:23:2-6475503252хромено[2',3':4,5]имидазо[2,1-a]изохинолины9-12былиохарактеризованы комплексом спектральных данных. Характеристичный синглетныйсигнал протона H-8 в спектрах ЯМРН расположен между 5.69-6.50 м.д. за1исключением соединения 9i, для которого аналогичный сигнал протона пирановогокольца наблюдается в области 7.23-7.29 м.д.Намибылипредпринятыпопыткипровестиконденсациюсоли1-изопропилизохинолиния 8e с салициловым и 5-метоксисалициловым альдегидами в12присутствии ДБУ при комнатной температуре.
Однако в течение 3-4 суток на ТСХ неотмечалось появления новых веществ в реакционной смеси.Таким образом, наиболее эффективно данное взаимодействие протекает приналичии в положении C(1) изохинолинового кольца фенильного заместителя, наличиеже объемного изопропильного радикала при атоме С(1) изохинолинового кольцазначительно затрудняет образование N-цианометильной соли и ее последующеевзаимодействие с салициловыми альдегидами в изучаемой домино-реакции. Введениеметоксигрупп в положения C(6) и C(7) солей изохинолиния улучшает растворимостьцелевых хроменоимидазоизохинолинов и затрудняет их выделение из реакционнойсмеси, что существенно сказывается на выходах соединений 10,11.4.
Многокомпонентная реакция N-(цианометильных) солей пиридиния ссолями винамидиния и енаминонамиНа следующем этапе исследования реакционной способности цианометильныхсолей азагетероциклов было принято решение изучить возможность использования1,3-дикарбонильных соединений в качестве аналогов альдегидов салицилового типа.В качестве таких соединений было решено использовать 2-замещенныемалоновые диальдегиды. По описанным в литературе методикам взаимодействиемсоответствующих замещенных уксусных кислот с реагентом Вильсмейера былисинтезированы перхлораты винамидиния 14a-d (схема 12). Щелочным гидролизомсоединений 14a,b были получены соответствующие диальдегиды 15a,b.Схема 12Соли N-цианометилпиридиния были получены по методике, отработаннойранее для солей изохинолиния (схема 13).
Реакции проводились при кипячении смесипиридина и хлорацетонитрила в ацетонитриле в течение 1, 2, 15 и 25 часов длясоединений 16a-d соответственно.13Схема 13Взаимодействие диальдегида 15а с солью 16b привело к образованиюпиридо[2,3-b]индолизина 18a вместо ожидаемого пираноимидазопиридина (схема14). Выход соединения 18а составил всего 5%.Схема 14Анализ литературы показал, что сдвоенные цианометильные пиридиниевые соливзаимодействуютс1,3-дикетонамиилиα,β-ненасыщеннымикарбонильнымисоединениями с образованием замещенных по 2 и 4 положениям пиридо[2,3b]индолизин-10-карбонитрилов (схема 15).Схема 15Учитывая высокую значимость производных индолизина, мы решилипродолжать исследования о возможности использования 2-замещенных малоновыхдиальдегидов в синтезе подобных структур, поскольку это позволит получать14недоступные ранее пиридоиндолизины, имеющие заместитель только в положенииC(3) пиридинового кольца.
Димеризация солей пиридиния in situ, в свою очередь,увеличит препаративность данного процесса.Дальнейшие попытки выделить целевые продукты в реакциях диальдегидов15a,bссолямипиридинияоказалисьнеудачными–пиридоиндолизиныобразовывались с низкими выходами, и их не удавалось отделить от множествапобочных продуктов.Болееэффективнымоказалосьиспользованиевизучаемойреакцииперхлоратов винамидиния 14 – синтетических предшественников диальдегидов 15.Реакции также протекали с образованием многокомпонентных смесей, из которыхудалось выделить целевые пиридо[2,3-b]индолизин-10-карбонитрилы 17-20 в чистомвиде, хоть и с небольшими выходами.Оптимизация условий проводилась на взаимодействии хлорида 4-метил-N(цианометил)пиридиния16bиперхлората2-фенил-N,N,N´,N´-тетраметилвинамидиния 14a (схема 16).
В качестве растворителей были рассмотреныметанол, этанол, изопропанол и их смеси с водой, а также ДМФА. Реакцияпроводилась в основной среде в присутствии карбоната калия, ацетата натрия илиаммония, вторичных или третичных аминов (Et2NH, Et3N, ДБУ, (i-Pr)2EtN). Наиболееподходящим оказалось проведение данного взаимодействия при кипячении вабсолютном этаноле в течение 25 часов в присутствии 5 экв Et3N или в смеси i-PrOH :H2O 5 : 0.2 в присутствии 5 экв. ацетата аммония при облучении реакционной смесимикроволновым излучением в течение 30 минут при температуре 150°С.Схема 16Далее была проведена серия экспериментов по синтезу пиридоиндолизинов 1720 в условиях микроволновой активации в присутствии ацетата аммония.
Однаковыделить в чистом виде в этих условиях удалось лишь индолизин 17а. В остальныхслучаях в образующейся многокомпонентной смеси присутствовали соединения,имеющие по данным LC-MS массу на 10 единиц меньшую, чем соответствующие15пиридоиндоизины, которые не удалось отделить от целевых продуктов ниперекристаллизацией, ни колоночной хроматографией.В связи с этим, в общем случае, в качестве основания был использовантриэтиламин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
