Диссертация (Блокаторы медленных кальциевых каналов новые возможности использования в качестве регуляторов образования соединительной ткани), страница 9

Они зачастуюсопровождаютсялокальными нарушениями микроциркуляции и стимуляцией гемокоагуляции, неисключая таким образом местного воспаления и рецидива/процидива спаек [92,139, 242, 482].Сохранение низких репродуктивных показателей женщин на фоне высокойхирургической активности с целью восстановления проходимости маточных трубсвидетельствуетоботсутствиибезусловноэффективныхибезопасныхоперативных техник [66, 80, 88, 93, 112, 166, 192, 257, 266, 287]. Применениепротивоспаечных препаратов является одним из способов, направленных науменьшениеобразованияспаекбрюшнойполостипослехирургическихвмешательств. Накоплен достаточный опыт использования различных по составу,форме выпуска, способу нанесения барьерных средств.

Все их можно условноподразделить на группы: механические барьерные препараты, полутвердыебарьерные препараты, гелеобразные барьерные препараты, жидкие барьерныепрепараты,препараты,предварительнопокрывающиеперитонеальныеповерхности, сурфактантноподобные вещества. К сожалению, использование этихметодов профилактики имеет свои ограничения [130]. Идеальное антиадгезивноесредство должно быть эффективным, безопасным, простым в использовании иэкономически эффективным. Помимо соответствующей хирургической техники,максимально препятствующей спайкообразованию, в качестве профилактических49средствиспользуютсяфармакологическиеинефармакологическиеантиадгезивные средства [307].

Среди последних выделяют специфическиеагенты, образующие механические или гелевые барьеры и широкий спектржидкостных средств. Лишь небольшое число фармакологических средств былиопробованы на людях; большинство из них были протестированы только наживотных моделях [293].Исходя из данных клинических исследований, стероиды и гепарин немогут быть рекомендованы для фармакологического лечения спайкообразования[312, 350, 399]. Активно изучается и обсуждается применение аналоговгонадотропин-рилизинг-гормона(ГРГ)длядостижениягипоэстрогении,поскольку эстроген стимулирует ангиогенез и увеличивает продукцию факторовроста[395,В476].недавнемклиническомисследованиибылапродемонстрирована эффективность комбинации метоклопрамида и хитозана[526].ВэкспериментеизучалисьблокаторыROS,нестероидныепротивовоспалительные и антигистаминные средства, ингибиторы факторов ростаи витамин Е [350, 391].Таким образом, среди наиболее часто используемых в настоящее времяспособов предупреждения ПОС можно выделить уменьшение выраженностивоспалительной реакции в ответ на повреждение (Н1-гистаминоблокаторами,глюкокортикостероидами,антибиотиками);предотвращениекоагуляцииизлившейся крови и/или перитонеального экссудата и стимуляция фибринолиза;механическое разделение склонных к слипанию поверхностей полимернымимембранами; гидрофлотацию - скольжение и разведение белковых компонентовраневого экссудата барьерными растворами для создания искусственного асцита(декстранами, изотоническим раствором натрия хлорида); предотвращениемнакопления фибрина в брюшной полости (адекватным дренированием, раннейконтрольной лапароскопией); ингибированием коагуляции и фибринолизом(антикоагулянтами и фибринолитическими препаратами, физиотерапевтическимипроцедурами);(кортикостероидами).ингибированиемБольшинствопролиферацииперечисленныхсредствфибробластовиметодов50профилактики внутрибрюшинного спайкообразования не нашли практическогоприменения [208, 292, 370, 372, 383, 455, 469, 495, 497, 502, 522].Несмотря на многообразие предложенных методик, в настоящее время несуществуетнадежныхспайкообразования,средствособенновпрофилактикирепродуктивнойпослеоперационногохирургииипроблемапослеоперационного спайкообразования остается одной из актуальных воперативной гинекологии, вопросы лечения и профилактики спаек – требуютдальнейшего изучения.

[150, 284]. Традиционно осуществляемые методырегуляцииобразованияПОСпризваныснизитьвыраженностьужесформировавшегося спаечного процесса, либо уменьшить риск его инициации[29, 69, 78, 125, 190, 200, 201, 212, 224, 278, 294, 347, 411]. В первом случае неисключается опасность рецидива, процидива или кровотечения, во втором –удлинения сроков закрытия тканевого дефекта и хронизации процесса [68, 75].

Всвязи с этим поиск новых, эффективных во всех тканях доступных экономическиметодов профилактики ПОС сохраняет свою актуальность. Использованиефармакотерапевтических путей коррекции патогенетических звеньев спаечногопроцесса с воздействием на фибробласты как ключевые клетки-эффекторыфиброгенеза представляется перспективным направлением решения даннойпроблемы.Наиболее обоснованным фармакологическим «инструментом» воздействияна фибробласты могут быть лекарственные средства группы БМКК. Изучениемежклеточных и клеточно-матриксных механизмов, реализующихся в процессеобразования спаек, сопровождающегося развитием фиброза и нарушениемпаренхиматозно-стромальныхотношенийпозволяетподойтикрешениюпоставленной задача двумя способами: созданием новых субстанций илекарственных форм на их основе, и совершенствованиемизвестных,зарекомендовавших себя в медицинской практике, лекарственных средств, сцелью более рационального их использования.

Известна роль внутриклеточногоионизированного кальция (Са2+) в регуляции функции основных «строителей»соединительной ткани - фибробластов и клеток их микроокружения. Достаточно51полно представлены в литературе данные о фармакодинамике лекарственныхсредств, действие которых направлено на торможение поступления в цитоплазмуактивно функционирующих клеток ионизированного кальция – блокаторовмедленных кальциевых каналов или кальциевых антагонистов [277, 336, 423].В то же время, систематических исследований, посвященных изучениювлияния БМКК на функциональную активность фибробластов и макрофагов,крайне мало.

Так известно, что верапамил ингибирует образование рубцов послевосстановления периферического нерва in vivo [553]; эндолюмбальное ивнутрисуставное введение верапамила в эксперименте уменьшает соответственнообразование послеоперационных эпидуральных и внутрисуставных спаек путемингибирования пролиферации фибробластов [336, 553]. Применение БМКК былоэффективным в предотвращении избыточного роста соединительной ткани умышей и кроликов [352, 434].

По данным одних авторов, блокаторы кальциевыхканалов уменьшали образование спаек на 35% [366], по мнению других [132],добавлениеблокаторовкальциевыхканалов,приближаетэффективностьпредотвращения спаек к 100%.Однако, БМКК — это большая и достаточно неоднородная по химическойструктурегруппавысокоспецифичными(производнымилекарственныхсредств,вмедленныхотношениифенилалкиламина,неспецифичнымипрепаратамикотораяпредставленакальциевыхбензотиазепина,каналовдигидропиридина)(дифенилпиперазинами,ипроизводнымипрениламина и другими).

Вероятно, что препараты разных групп БМКК обладаютразличной активностью в отношении регуляции формирующейся соединительнойткани. По имеющимся данным верапамил эффективен в профилактике и лечениикелоидных и гипертрофических рубцов. Его эффективность сравнима скортикостероиднымиинъекциями,абезопасностьНемногочисленные литературные данные о влияниевыше[60,507].верапамила на функциифибробластов могут явиться основанием для проведения исследований новыхсвойств БМКК верапамила по регуляции образования соединительной ткани приасептическом воспалении брюшины.52Клинико-патогенетические особенности1.3.1.2гипертрофических и келоидных рубцовГипертрофические и келоидные рубцыявляются частым осложнениеможоговой травмы и по современным представлениям относятся к разрядуфибропролиферативных расстройств [570]. Известно, что частота и тяжестьожоговой травмы имеют явную тенденцию к росту [15, 65, 72, 157, 184, 221, 222,238, 255].

На современном этапе развития комбустиологии отдаленныефункциональные и косметические последствия перенесенной ожоговой травмыстали не менее важными, чем физическое выживание пострадавших [36, 84, 207,253, 261]. На долютермической травмы взрослых и детей приходитсясоответственно от 10% и до 20% всех случаев бытового травматизма [26, 109, 133,182, 207, 231, 247, 270, 272, 285, 288, 450]. Основными причинами увеличенияожоговоготравматизмапризнаныурбанизациянаселения,ростчислапроизводств, использующих высокотемпературные технологии, постоянныелокальные войны и вооруженные конфликты. В России к этому перечню следуетдобавить физически устаревшее технологическое оборудование на производстве ив коммунальных службах – один из значимых факторов учащения и утяжелениятехногенных катастроф [255].

В нашей стране лишь в течение двух лет (2015 и2016 г.г.) по поводу термических кожных ожогов в стационарах лечилось 153532человека, 34% из них – дети (45449 человека) [172, 182, 232, 246, 288].Большинство пострадавших, проходящих современное активное лечение вкомбустиологических центрах, завершают цикл реабилитации после ожоговойтравмыформированиемудовлетворительногокожногопокровалибобезболезненных мягких, не нарушающих функций конечностей рубцов сотносительно ровной поверхностью [268, 289].

Такого результата удается достичькакстимуляциейсамостоятельнойэпителизации,такираннимикожнопластическими операциями [172, 249, 272, 464]. Однако почти у 40%обожженных в зоне поражения формируется грубая рубцовая деформация с53образованием келоидов [12, 104, 127, 243, 289, 316, 403].