Автореферат (Синтез и химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов и фуро[2,3-f]изоиндолов), страница 2

Гидрированиеосуществляли при комнатной температуре и атмосферном давлении, в условияхгенерации водорода «in situ» электролизом деионизированой воды. В ходевыполнения работы были установлены оптимальные условия восстановления кратнойсвязи - режим «full», с использованием съёмного картриджа, содержащего 10% Pd/Cи 0.025 М раствора эпоксиизоиндола в дихлорметане или этаноле при скоростипотока 1 мл/мин (схема 3).Cхема 3Практически все пергидроизоиндолоны 6a-v получены с хорошими илиблизкими к количественным выходами.7Аналогично осуществлено дейтерирование эпоксиизоиндолов 3а, 4a и 5a сиспользованием тяжёлой воды. Оба атома дейтерия в дидейтеропроизводных 7 экзоориентированы (схема 4).Схема 4Двойная связь 3а,6-эпоксиизоиндолов была окислена по Прилежаеву досоответствующих эпоксидов 8.

Окисление проводили избытком м-хлорнадбензойнойкислоты в хлористом метилене при комнатной температуре (схема 5).Схема 5R14R3 ROR1m-CPBAON R2CH 2Cl2, 20 oC4R3 R3a2O5N R2O1a1O3, 4, 546b6a68a-g (19-75%)R 1=H ( 8a-f ); Me (8g); R 2=Ph (8f,g); Bn ( 8a);3,4-MeO2 C6 H3(CH 2)2 (8c ); Me (8d); 4-MeOC 6H 4(CH 2) 2 (8b,e);3R =R 4=H (8a-c); R 3=CO 2Me, R 4=H (8d,e); R 3=H, R4=CO 2Et (8f,g)Диэпоксиды 8a-g получены с выходами от 19 до 75%. Оба кислородныхмостика в диэпоксидах цис-ориентированы о чём свидетельствуют значения КССВпротонов при С-1a, C-6b и C-2 в спектрах ЯМР 1Н.В эпоксиизоиндолах 6j,l и диэпоксиизоиндолах 8a,h была восстановленаамиднаягруппа(диэпоксиизоиндолалюмогидридом8hбыллитияполученвранее).кипящемВовсехабсолютномслучаяхпергидроизоиндолы 9a,b и 10a,b с хорошими выходами (схема 6).8ТГФобразуютсяСхема 6Нами изучена регионаправленность раскрытия эпоксидного мостика вполученныхпергидро-3а,6-эпоксиизоиндолах6поддействиемэфирататрёхфтористого бора в уксусном ангидриде при комнатной температуре.

Протеканиереакции зависит от характера радикала R1 в положении С-6, а заместители при атомахС-7 и С-7а предположительно определяют строение конечных продуктов. Реакцияначинается с образования интермедиата А, раскрытие кислородного мостика вкотором происходит по двум направлениям (схема 7). В случае, когда R1=Hобразуется интермедиат В, а если R1=Ar, Alk, то образуется C. При отсутствиизаместителей R3 и R4 в положениях С-7 и С-7а происходит элиминирование водородаиз положения 7а с образованием дигидропроизводных 11a-b.

В случае же наличияметильной группы при С-7а, или сложноэфирной группы при С-7, наблюдаетсяобразование диацетоксипроизводных 12a-d. Промежуточный катион C в случаеналичия заместителя при С-6 (в голове моста) эпоксиизоиндола превращается, послеэлиминирования протона из положения 5, в продукты 13a-d. При электрофильномраскрытии кислородного мостика в дидейтеропроизводном 7а, реакция проходитаналогично через образование интермедиата В и приводит к дегидропроизводному 14с высоким выходом (схема 7).9Схема 7Структуры диацетоксипроизводного 12c и 6-фенилацетоксипроизводного 13dподтверждены методом РСА (рисунок 1)2.12c13dРисунок 1. Молекулярная структура соединения 12c и 13dДиэпоксиды 10a,b в аналогичных условиях претерпевают перегруппировкуВагнера-Меервейна с образованием эпоксициклопента[c]пиридинов 15a,b.

В отличиеот литературных данных (Fedor I. Zubkov et al., Tetrahedron, 2011, Vol. 67, P.91489163), в случае перегруппировки изоиндола 10b наряду с 15b образуется также, всравнимыхколичествах,циклопента[c]пиридин16,являющийсяпродуктомпоследующего расщепления тетрагидрофуранового цикла молекулы 15b поддействием BF3×OEt2 и Ac2O (схема 8).2Автор выражает благодарность за проведение РСА д.х.н., профессору Хрусталеву В.Н. (РУДН)10Схема 8Направление реакции галогенирования 3а,6-эпокcиизоиндолов с помощьюразличных бромирующих агентов и хлорида йода (I) зависит от природыгалогенирующего агента и строения субстрата.

Так, при бромировании 3а,6эпоксиизоиндолов 3 и метилового эфира 5а такими реагентами, как дибромброматбис-диметилацетамидаводорода([Me2NHCOMe]2+Br3-),N-бромсукцинимидипербромид гидробромида пиридиния (PyH+Br3-) образуются продукты трансприсоединения двух атомов брома по кратной связи 17.

Причём в трёх случаях былвыделенединственныйизомерснезначительнымивыходами(12-33%),заисключением изоиндолов 3а,b (R1=R3=H, R2=Ph, Bn), из которых в условиях реакциис дибромброматом бис-диметилацетамида водорода образовалась смесь изомеров17aA,bA и 17aB,bB в соотношении 1/0.25 и 1/0.2 соответственно, с суммарнымвыходом 35 и 29% (схема 9).Схема 9При реакции изоиндолона 3а (R1=Ph, R2=R3=R4=R5=H) с дибромброматом бисдиметилацетамида водорода образуется продукт присоединения брома по кратнойсвязи 17а (рисунок 2), а с молекулярным бромом, диоксандибромидом ипербромидом гидробромида пиридиния наблюдается протекание перегруппировкиВагнера-Меервейна, в результате которой образуется эпоксициклопента[c]пиридин 1811с выходами от 5 до 82%.

Изоиндол 3b под действием молекулярного брома вхлороформе также претерпевает скелетную перегруппировку с образованиемпродукта 18b с выходом 38% (схема 9).Структура соединений 17а и 18b подтверждена методом РСА (рисунок 2).17a18bРисунок 2. Молекулярная структура дибромида 17а иэпоксициклопента[c]пиридина 18bИнтересно отметить, что для этиловых эфиров 7-эндо-карбоновых кислот 4характерно образование продуктов бромлактонизации 19 в реакции бромированиямолекулярным бромом, пербромидом гидробромида пиридиния и дибромброматомбис-диметилацетамида водорода (схема 10).Схема 10Структура соединения 19b подтверждена методом РСА (рисунок 3).Рисунок 3. Молекулярная структура бромпроизводного 19b.12При галогенировании изоиндолов 3а и 3е и метилового эфира 5а хлоридомйода (I) в хлористом метилене при комнатной температуре также образуютсяпродуктыперегруппировкиВагнера-Меервейна-4-хлор-5-йодэпоксициклопента[c]пиридины 20 с умеренными выходами. Реакция эндоэтилового эфира 4а с хлоридом йода (I), как и ожидалось, привела к образованиюпродукта йод-лактонизации 21 с прекрасным выходом (схема 11).Схема 11ICl5HR18OR2744a3N 1 OPh65IClR21R7aCH 2Cl2, к.т.R3 =HR3IClON Ph3, 4a, 5a20a-d (32-43%)N4OCH2 Cl2 , к.

т.R 1=R2 =H,R 3=CO 2EtI O7832OPhO7a3a7b1O21 (90%)R1 =H (20a , 20d); Me (20b); Br (20c );R2 =H (20a, 20b, 20c); CO2 Me (20d)Расположение атома хлора при С-4 и атома йода при С-5 доказанорентгеноструктурным анализом эпоксициклопента[c]пиридина 20а (рисунок 4).Рисунок 4. Молекулярная структура соединения 20а.Двойная связь оксабициклогептенового фрагмента в 3а,6-эпоксиизоиндолах,подобнократнойсвязиалкенов,вступаетвреакцию1,3-диполярногоциклоприсоединения с о-нитрофенилазидом и диазометаном. При взаимодействииизоиндолов 3 и эфиров соответствующих карбоновых кислот 4 и 5 с онитрофенилазидом экзо-присоединение протекает стерео-, но не региоселективно –образуется как один изомер, так и смесь изомеров. В большинстве случаев (для 3b, 3q,r,4a, 4c,d) образуются 3-(2-нитрофенил)-4,8a-эпокси[1,2,3]триазоло[4,5-e]изоиндолы 22. Вслучае 3j образуется - 1-(2-нитрофенил)-4,8a-эпокси[1,2,3]триазоло[4,5-e]изоиндол 23a.В13остальных случаях образуются смеси региоизомеров в различных соотношениях(схема 12).Схема 12N3543a3O5aON8bN N278NO 2N BnNO21R1N35R4 R R 3 ON R2OPhMe, к.

т.R 1=R 3=R 4=R5 =HR 2=Bn3, 4, 5NO2PhMe, к. т. или R 4=HPhMe, к. т. или NO2OR3 ON R2NN NNO 222a-f (48-67%)R 1 =H (22a,b, 22d-f); Me (22c);R 2 =Ph (22a, 22c,d); Bn (22b);2-фурфурил (22e );3,4-MeO2 C6 H3 (CH2 )2 (22f );R 3 =H (22c-f); Me ( 22a,b);R 5 =H (22a-c); CO 2Et (22d-f)23a (90%)N3R1 =R3 =R5 =HNO 2R4R4OR5R1ON R2ONN NNN NON R222g/23g = 0.6/122h/23h = 1/0.8522i/23i = 1/0.75NO223g-i22g-i22g-i + 23g-i (70-95%)R2 =Ph,R 4=H(22g, 23g); R2 =Bn, R 4=CO 2Me (22h, 23h); R2 =Me, R 4 =CO2 Me(22i, 23i)Практически во всех случаях продукт 1,3-присоединения образуется в видежелтого мелкодисперсного осадка.

Структура полученных триазоло[4,5-e]изоиндоловподтверждена методом РСА для обоих региоизомеров на примере аддуктов 23a и 22c(рисунок 5).22c23aРисунок 5. Молекулярная структура аддуктов 22c и 23Реакция изоиндолов 3a,b и метиловых эфиров 5а,c с раствором диазометана вэфире также проходит как экзо-1,3-присоединение и приводит к образованию смесирегиоизомеров 24, аналогично образованию триазолов 22 и 23. В случае Nфенилзамещённых изоиндолов, пирролоиндазолы 24 выпадают из раствора в виде14белого аморфного осадка, а в случае N-бензилзамещённых выделяются послеупаривания растворителя (схема 13).Схема 13Изомерныесмесипирролоиндазолов24аибыли24сподвергнутыультрафиолетовому облучению в ацетоне в фотохимическом реакторе Ace Glass® сиспользованием кварцевой ртутной лампы Ace-Hanovia мощностью 450 Вт.

Врезультате фотохимической деградации диазолов, с выделением молекулярного азота,были получены 5,6b-эпоксициклопропа[e]изоиндолы 25 с выходами 18 и 27% (схема14).Схема 14R1OON PhNNR1ON PhOR1hацетон455aO3a 32N PhO6aN N24Aa, 24Ac1624Ba, 24Bc25a,b (18, 27%)25a: R 1=H; 25b: R 1=CO2 MeЦиклопропановое кольцо в обоих продуктах 25 имеет экзо-расположениеотносительно эпоксидного мостика, что следует из значений КССВ протонов приатомах С-5, С-5а и С-6а в спектрах ЯМР 1Н.2.Фуро[2,3-f]изоиндолы: синтез и химические превращения2.1 Синтез фуро[2,3-f]изоиндоловИндено[5,6-b]фураны широко распространены в живой природе и обладаютшироким спектром биологического действия. Замена пентанового цикла в инденовомфрагменте на пирролидоновое могла бы привести к увеличению биологическойактивности данных изостеров.

Вторая часть нашей работы посвящена разработке15методов синтеза и изучению химии фуро[2,3-f]изоиндолов, являющихся аналогамиприродных сесквитерпенов.Фуро[2,3-f]изоиндолы27получалиреакциейДильса-Альдерамеждумалеиновым, пироцинхоновым и цитраконовым ангидридами, а аддукты 28 реакциейхлорангидрида коричной кислоты с соответствующими 3-фурилаллиламинами 26,которые были получены в режиме one-pot конденсацией 2-фурилакролеинов сразличными первичными аминами и без дополнительной очистки использовались вреакции [4+2]-циклоприсоединения (схема 15).Схема 1516Реакция протекает через образование амидных интермедиатов А, в которыхпроисходит внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера с образованием аддуктов Ви заканчивается переносом протона. При взаимодействии с различными малеиновымиангидридами образуются фуро[2,3-f]изоиндол-4-карбоновые кислоты, а в случаецитраконового ангидрида – 4-фенилфуро[2,3-f]изоиндолы.