Автореферат (Синтез и химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов и фуро[2,3-f]изоиндолов), страница 3

Заметим, что выходаддуктов реакции с цитраконовым и пироцинхоновым ангидридами в целом ниже,чем с малеиновым ангидридом, что по-видимому связано со стерическимипрепятствиями в переходном состоянии. Во всех случаях реакция протекала как экзоприсоединение и наблюдалось образование единственного диастереомера.Строение фуроизоиндолов 27 подтверждено методом РСА на примере аддукта спироцинхоновым ангидридом 27s (рисунок 6).Рисунок 6. Молекулярная структура аддукта 27s.Из 3-(фуран-3-ил)акролеина 29 по аналогичной методике были полученыфуро[2,3-f]изоиндол-8-карбоновые кислоты 30, изомерные кислотам 27.

Реакцияпроходила так же быстро, в течение 4 часов с образованием единственногодиастереомера (схема 16).Схема 16OCHO 1) MgSO4 / CH2 Cl2 ,к.т., 2-4 ч2) NaBH4 ,MeOH или ТГФH2 N R2HN R1OOOHO 2Cexo-[4+2]N R11OPhH,  , 4 ч29CO 2HOOH78O24a461N R5H330a-f (38-71%)AR1 =Ph ( 30a); Bn (30b); циклопентил (30c); 3,4-(MeO)2 C 6H 3(CH 2) 2 (30d);4-ClC 6 H4 ( 30e); 4-MeOC 6 H4 ( 30f)17OСтроение кислот 30 однозначно установлено методом РСА на примере N-(4метоксифенил)фуро[2,3-f]изоиндол-8-карбоновой кислоты 30f (рисунок 7).Рисунок 7.

Молекулярная структура аддукта 30f.В случае использования в реакции циклоприсоединения с малеиновымангидридомN-фурфурил-3-(фурил)аллиламина31возможнодвапутивнутримолекулярной циклизации промежуточного малеинамида 32, ввиду наличиядвух диеновых фрагментов. Так, при комнатной температуре с выходом 60%образуется продукт реакции по фурановому кольцу (IMDAF, IntraMolecular DielsAlder Furan reaction, внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера в фуранах) эпоксиизоиндолон33,априкипячениивбензолепродуктреакцииповинилфурановому фрагменту (IMDAV) – фуро[2,3-f]изоиндол 34 с небольшимвыходом 22% (схема 17).Схема 1718При кипячении аддукта 33 в бензоле происходит ретродиеновый распад споследующим образованием аддукта IMDAV-реакции 34 с выходом 45%.2.2 Химические превращения фуро[2,3-f]изоиндоловФуро[2,3-f]изоиндол-4-карбоновыерастворимостьювкислотыбольшинстве27ворганическихсвязисплохойрастворителейбылипроэтерифицированы в метаноле в присутствии каталитического количества сернойкислоты.

В результате были получены метиловые эфиры 35 с практическиколичественными выходами (схема 18).Схема 18Далее нами были изучены некоторые химические реакции по фурановомуфрагменту в фуроизоиндолах, приводящие к производным, интересным в планедальнейших превращений и обладающих практически полезными свойствами. Такформилирование по Вильсмееру-Хааку приводит к получению 2-формилпроизводных36 со средними выходами (схема 19).Схема 19R3R3ON R1 POCl , ДМФА3OHCOH36a,b (46,59%)10 o C - 70 oC,1чR3R2OO2NN R 1 Ac O, HNO23HO-5 oC - +10 oC,20 мин27, 35R1 =Bn (36a,b, 37a,b); Ph (37c ); R 2=H ( 36a,b, 37a); Me ( 37b,c , 38 );R3 =CO 2H ( 36a); CO 2Me ( 36b , 37a- c, 38)R2OON R1H37a-c (12-57%)MeO2 C MeO2 NOON PhH38 (23%)При нитровании фуро[2,3-f]изоиндолов ацетилнитратом, генерируемом in situиз дымящей азотной кислоты и уксусного ангидрида, при температуре -5 °Собразуются 2-нитропроизводные 37.

При использовании эфира 35с, наблюдалось19образование смеси продуктов нитрования по С-2 (37с) и С-3 (38) фуранового цикла(схема 19).Для части полученных соединений, как ряда 3а,6-эпоксиизоиндолов, так и рядафуро[2,3-f]изоиндолов были проведены биологические испытания на наличиецитотоксичности по отношению к линии клеток Vero и активности по отношению квозбудителю вируса оспы (осповакцина). Исследованые соединения показали низкиезначения 50% цитотоксической дозы CTD50 (от 25 и >100 мкг/мл), за исключениемтриазола 22b (9.27 мкг/мл), а также не высокие значения 50% эффективной дозы поотношению к осповакцине IC50 (22-63 мкг/мл), за исключением продукта раскрытиякислородного мостика 13с с пропильной группой при С-6, показавшем дозу IC50 –3.94 мкг/мл.33Автор выражает благодарность за проведение биологических испытаний с.н.с., к.х.н.

Яровой О.И. (НИОХ СОРАН)20Выводы1.Для серии 3а,6-эпоксиизоиндолов, 3а,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновых кислот,и их эфиров изучены превращения по двойной связи оксабициклогептеновогофрагмента–гидрирование,окисление,галогенирование,реакциисо-нитрофенилазидом и диазометаном.2.Проведено гидрирование и дейтерирование кратной связи с использованиемпроточного гидрирующего реактора H-Cube ProTM. Восстановлена циклическаяамидная группа в 3а,6-эпоксиизоиндолах и в 2,6а-эпоксиоксирено[e]изоиндолах.3.Показано, что при окислении двойной связи 3а,6-эпоксиизоиндолов поПрилежаеву образуются цис-ориентированные диэпоксиды.4.Изученареакцияраскрытияэпоксидногомостикавпергидро-3а,6-эпоксиизоиндолах и в 2,6а-эпоксиоксирено[e]изоиндолах под действием эфирататрёхфтористого бора в уксусном ангидриде.

Показано влияние радикалов на строениепродуктов расщепления, либо перегруппировки Вагнера-Меервейна.5.3а,6-Эпоксиизоиндолы и эфиры 3а,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновых кислот придействии N-бромсукцинимида, пербромида гидробромида пиридиния, дибромброматабис-диметилацетамида водорода с невысоким выходом образуют транс-дибромиды, апри действии молекулярного брома, диоксандибромида и хлорида йода (I) – продуктыперегруппировки Вагнера-Меервейна.

Причём для эндо-эфиров 3а,6-эпоксиизоиндол7-карбоновых кислот характерно образование продуктов лактонизации.6.Впервыеизученареакция1,3-диполярногоциклоприсоединенияо-нитрофенилазида и диазометана к кратной связи 3а,6-эпоксиизоиндолов. Показано,что реакция протекает как цис-присоединение с образованием двух региоизомеров.Проведенофотохимическоерасщеплениеполученныхпиразолоизоиндоловсиспользованием реактора Ace Glass® до 5,6b-эпоксициклопропа[e]изоиндолов.7.Впервые получена серия фуро[2,3-f]изоиндолов и их 4- и 8-карбоновых кислот,являющихся аналогами природных сесквитерпенов и изучены их химическиесвойства–этерификация,формилированиеинитрование.неоднозначность протекания реакции нитрования фуранового цикла.21УстановленаОсновное содержание диссертации изложено с следующих публикациях:1.В.П. Зайцев, Ф.И.

Зубков, Д.Ф. Мерцалов, Д.Н. Орлова, Е.А. Сорокина, Е.В.Никитина, А.В. Варламов. Каталитическое гидрирование 3а,6-эпоксиизоиндолов впотоке. // Известия Академии наук. Серия химическая, 2015, №1, С. 112-125.2.Y.I. Horak, R.Z. Lytvyn, Y.V. Homza, V.P. Zaytsev, D.F. Mertsalov, M.N. Babkina,E.V. Nikitina, T.

Lis, V. Kinzhybalo, V.S. Matiychuk, F.I. Zubkov, A.V. Varlamov, M.D.Obushak. The intramolecular Diels–Alder vinylfuran (IMDAV) reaction: a short approachto aza-analogues of pinguisane-type sesquiterpenes. // Tetrahedron Lett., 2015, Vol. 56, P.4499-4501.3.F.I. Zubkov, V.P. Zaytsev, D.F. Mertsalov, E.V. Nikitina, Y.I. Horak, R.Z. Lytvyn,Y.V. Homza, M.D.

Obushak, P.V. Dorovatovskii, V.N. Khrustalev, A.V. Varlamov. Easyconstruction of furo[2,3-f]isoindole core by the IMDAV reaction between 3(furyl)allylamines and α,β-unsaturated acid anhydrides. // Tetrahedron, 2016, Vol. 72, P.2239-2253.4.В.П. Зайцев, Ф.И. Зубков, М.А. Надирова, Д.Ф. Мерцалов, Е.В. Никитина, Р.А.Новиков, А.В.

Варламов. Перегруппировка Вагнера–Меервейна в ряду 2,6аэпоксиоксирено[e]изоиндолов. // Химия гетероциклических соединений, 2016, 52(9),С. 736-742.5.Д.Ф.Мерцалов,Е.С.Пузикова,М.Г.Горбачева,В.П.Зайцев.Циклоприсоединение эфира фумаровой кислоты к замещённым фурфуриламинам. //Тезисы докладов XXIII Российской молодежной научной конференции «Проблемытеоретической и экспериментальной химии». г. Екатеринбург, 2013, С. 433.6.Е.С. Пузикова, Д.Ф. Мерцалов, М.Г. Горбачева, В.П. Зайцев. Особенностикаталитического гидрирования кратной связи в 7-оксабицикло[2.2.1]гептенах. //ТезисыдокладовВсероссийскойнаучнойконференции«Теоретическаяиэкспериментальная химия глазами молодежи».

г. Иркутск, 2013, С. 130.7.Д.Ф. Мерцалов, Е.С. Пузикова, М.Г. Горбачева, В.П. Зайцев. Особенностиэлектрофильного раскрытия гексагидро-3а,6-эпоксиизоиндолонов. // Тезисы докладовТретьей международной научной конференции «Новые направления в химиигетероциклических соединений», г. Пятигорск, 2013, с. 234.8.Д.Ф. Мерцалов, В.П. Зайцев, Ф.И. Зубков, А.В. Варламов. 1,3-Диполярноециклоприсоединение о-нитрофенилазида и диазометана к 3а,6-эпоксиизоиндол-122онам. // Тезисы докладов III Всероссийской научной конференции (с международнымучастием) «Успехи синтеза и комплексообразования», г.

Москва, 2014, С. 227.9.Д.Ф. Мерцалов, В.П. Зайцев, Ф.И. Зубков, Ю.И. Горак, М.Д. Обушак.Особенностициклоприсоединениямалеиновогоангидридакфурфурилакрилаллиламинам. // Материалы Международной научно-практическойконференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальные иприкладные исследования в области химии и экологии», г. Курск, 2015, С. 15.10.Д.Ф. Мерцалов, Л.В. Червякова, В.П.