Автореферат (Синтез и химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов и фуро[2,3-f]изоиндолов)

На правах рукописиМерцалов Дмитрий ФедоровичСинтез и химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов и фуро[2,3f]изоиндолов(02.00.03-органическая химия)АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукМосква2017Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физикоматематических и естественных наук Федерального государственного автономногообразовательного учреждения высшего образования «Российский университетдружбы народов».Научный руководитель:Варламов Алексей Васильевичдоктор химических наук, профессорОфициальные оппоненты:Смушкевич Юрий Исаевичдоктор химических наук, профессор кафедрыорганической химии ФГБОУ ВО «Российский химикотехнологический университет им.

Д.И. Менделеева»Ворожцов Николай Игоревичкандидат химических наук, доцент кафедрыорганической химии ФГБОУ ВО «Московскийгосударственный университет им. М.В. Ломоносова»Ведущая организация:Федеральное государственное бюджетноеобразовательное учреждение высшего образования«Воронежский государственный университет»Защита диссертации состоится «12» декабря 2017 г. в 18 час. 00 мин. назаседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул.Орджоникидзе, д.

3, зал №2.С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационномбиблиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу:117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.Автореферат разослан «»_____________2017 года.Ученый секретарь диссертационного советакандидат химических наук, доцентВ.В. КурилкинОбщая характеристика работыАктуальность темы.

Разработка методов синтеза новых соединений иизучение трансформаций уже известных является актуальной задачей в современнойхимии гетероциклических соединений. Решение этой проблемы позволяет получитьразнообразие химических веществ, что важно для изучения их практически полезныхсвойств. Гетероциклы, особенно азотистые, находят применение в различныхобластях науки и техники.

Изоиндольное ядро входит в состав алкалоидов,лекарственных препаратов, средств для записи и хранения информации. 3а,6Эпоксиизоиндолы на протяжении ряда лет являются предметом изучения на кафедреорганической химии РУДН, где разработан простой и удобный метод их получения,заключающийся во взаимодействии замещённых фурфуриламинов с ангидридами игалогенангидридами α,β-непредельных кислот. Однако систематического изученияхимии оксабициклогептенового фрагмента этих систем не проводилось. Такимобразом, исследования в области химических превращений 3а,6-эпоксиизоиндоловпредставляют большой интерес в химии гетероциклов.Методы синтеза фуро[2,3-f]изоиндолов, являющихся аналогами природныхсесквитерпенов, практически не описаны в литературе.

Поэтому представлялосьперспективным разработать такой метод синтеза этих соединений, которыйбазировался бы на реакции [4+2]-циклоприсоединения. Настоящая работа выполненав соответствии с планом НИР РУДН и поддержана грантами РФФИ №16-33-00389 и№16-03-00125.Цельработы:1)Оптимизироватьсинтез3а,6-эпоксиизоиндоловиззамещённых фурфуриламинов, ангидридов и хлорангидридов α,β-непредельныхкислот.2) Исследовать поведение 3а,6-эпоксиизоиндолов в реакциях восстановления,окисления,галогенирования,электрофильногораскрытияи1,3-диполярногоприсоединения.3) Разработать и оптимизировать малостадийный метод синтеза фуро[2,3f]изоиндолов и изучить их классические химические превращения.3Научнаяновизнаработы.1Проведеносистематическоеизучениетрансформаций оксабициклогептенового фрагмента 3а,6-эпоксиизоиндолов, 3а,6эпоксиизоиндол-7-карбоновых кислот и их эфиров – гидрирование, дейтерирование,окисление, галогенирование, раскрытие кислородного мостика, реакции с онитрофенилазидом и диазометаном.

Показано, что гидрирование кратной связиоксабициклогептенового фрагмента, окисление её по Прилежаеву, реакции с 1,3диполярными соединениями идут как цис-присоединение с образованием продуктов сцис-расположением заместителей относительно кислородного мостика.Впервыепоказано,чтораскрытиекислородногомостикавпергидроэпоксиизоиндолах в присутствии эфирата трёхфтористого бора и уксусногоангидрида зависит от заместителя при атоме С-6.

Алкильный и арильный заместителигенерируют катионный центр на атоме С-6 и образуются дегидроизоиндолы сдвойной связью при атомах С-5, С-6. Отсутствие заместителя при атоме С-6генерирует катионный центр на атоме С-3а, что приводит к образованиюдегидроизоиндоловскратнойсвязьюприатомахС-3а,С-7а,или3а,6-диацетоксиизоиндолов. Оксираноэпоксиизоиндолы в этих условиях подвергаютсяперегруппировке Вагнера-Меервейна.Бромирование кратной связи протекает как транс-присоединение.3а,6-Эпоксиизоиндолы и эфиры 3а,6-эпоксиизоиндол-7-экзо-карбоновых кислот придействии молекулярного брома, диоксандибромида и хлорида йода (I) образуютпродукты перегруппировки Вагнера-Меервейна, а эфиры 3а,6-эпоксиизоиндол-7эндо-карбоновых кислот образуют продукты лактонизации.

Установлено, что реакцияс о-нитрофенилазидом и диазометаном протекает не региоселективно.Впервые разработаны методы построения фуро[2,3-f]изоиндолов изомерных посочленению фуранового и изоиндольного фрагментов и их 4- и 8-карбоновых кислотпо реакции Дильса-Альдера. Впервые проведено нитрование и формилирование этихсистем по фурановому циклу.Практическая значимость работы. Получена обширная библиотека 3а,6эпоксиизоиндолов, что значительно облегчает дальнейшее изучение химии данныхгетероциклов.

Проведено исследование различных химических свойств 3а,6эпоксиизоиндолов и установлены некоторые закономерности процессов раскрытия1В руководстве работой принимал участие к.х.н., доцент Зайцев В.П.4эпоксидного мостика, скелетной перегруппировки и галогенирования кратной связиизучаемых систем. Впервые осуществлён IMDAV-подход (IntraMolecular Diels-AlderVinylfuran reaction, внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера в винилфуранах) кпостроениюфуро[2,3-f]изоиндолов,потенциальнообладающихразличнойбиологической активностью и изучены их некоторые химические превращения.Апробация работы.

Результаты работы докладывались на XXIII Российскоймолодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальнойхимии» (23-26 апреля 2013, г. Екатеринбург), Всероссийской научной конференции«Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодёжи» (23-26 мая 2013, г.Иркутск), III Международной научной конференции «Новые направления в химиигетероциклическихсоединений»(17-21сентября2013,г.Пятигорск),IIIВсероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза икомплексообразования» (21-25 апреля 2014, г.

Москва), Международной научнопрактическойконференциистудентов,аспирантовимолодыхучёных«Фундаментальные и прикладные исследования в области химии и экологии» (23-26сентября 2015, г. Курск), I Всероссийской молодежной школе-конференции «Успехисинтеза и комплексообразования» (25-28 апреля 2016, г. Москва), Dombay OrganicConference Cluster DOCC-2016 (29th May – 4th June 2016, Dombay, Russian Federation),TheFourthInternationalScientificConference«AdvancesinSynthesisandComplexing» (24-28 April 2017, Moscow, Russian Federation), III Междисциплинарномсимпозиуме по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике2017 (28-31 мая 2017, г.

Севастополь).Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемыхжурналах и 11 тезисов докладов на конференциях.Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 170страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературныхданных, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов исписка цитируемой литературы, включающего 95 наименований; содержит 94 схемы,38 таблиц, 10 рисунков.5Основное содержание работы1.3a,6-Эпоксиизоиндолы: синтез и химические превращения1.1Синтез 3a,6-эпоксиизоиндоловСинтез3а,6-эпоксиизоиндоловосуществлялиполитературнымиразработанной на кафедре органической химии РУДН методикам.

Она основана натандемной реакции ацилирования/внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединенияангидридов непредельных кислот к фурфуриламинам. Замещённые вторичныефурфуриламины 1 получали конденсацией фурфуролов с первичными аминами споследующимвосстановлениемобразующихсяиминовборгидридомнатрия.Арилзамещённые фурфуриламины получали с помощью реакции Сузуки-Мияуры. 5Дейтерофурфурол и 5-триметилсилилфурфурол получены действием тяжелой воды итриметилсилилхлоридасоответственнона5-литийфурфурилиденацеталь,споследующим удалением ацетальной защиты (схема 1).Схема 1OR1R1NH 2 R2OOORNaBH 4OPhH, или CH2 Cl2 /MgSO4 , к.

т.O1NNaBH 4MeOHR 2 MeOHHNBrN R2OPhH, к. т.2a-e (21-70%)R21ArB(OH)2,Pd(PPh)4R1 =BrOOCO2 H OR11 M KOH, THF65°C, 4–8 чдля R 1=ArHN BnR3ClO7R3 O61N R2OEt3 N, PhH илиPhMe, 25433a-r (6-81%)ClOCR1 =H (2a, 2c-e, 3a, 3j, 3o-r, 4a-d); Me (2b, 3b, 4e); Et (3c);Pr (3d); D (3e); Cl (3f); Br (3g); I (3h); TMS (3i);Ph (3k); 4-Cl,3-FC6 H3 (3l); 4-MeC 6H 4 (3m ); 2-MeC6 H4 (3n);R2 =Ph (2a , b, 3a-i , 3p, 4a , 4e); Bn (2c , 3j-n, 3q, 4b);Me (2d); 4-MeOC 6H 4 (CH2 )2 ( 2e, 3o); 2-фурфурил (4c );3,4-MeO 2C 6H 3(CH 2) 2 (3p, 4d); R3 =H (3a-p); Me (3q,r)R1CO2 Et OCO 2EtEt 3N, PhH, R1ON R24a-e (36-70%)Реакцией фурфуриламинов 1 с малеиновым ангидридом в бензоле прикомнатной температуре получены эпоксиизоиндол-7-карбоновые кислоты 2a-e свыходами21-70%.Реакциюсакрилоилхлоридом,метакрилоилхлоридомихлорангидридом моноэтилового эфира фумаровой кислоты проводили в присутствиитриэтиламина в кипящем бензоле или толуоле.

Соответствующие эпоксиизоиндолы3a-r получены с выходами 20-81%, этиловые эфиры эпоксиизоиндол-7-карбоновых6кислот4a-dсвыходамиИзоиндол36-70%.3h,имеющийобъёмнуютриметилсилильную группу при атоме С-6, был выделен лишь с выходом 6%.1.2Химическиепревращения3a,6-эпоксиизоиндолов,3a,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновых кислот и их производныхС целью улучшения растворимости карбоновых кислот 2, были получены ихметиловыеэфирыпутёмкипячениявметиловомспиртевприсутствиикаталитического количества H2SO4 (схема 2).Схема 2Было осуществлено восстановление кратной связи оксабициклогептеновогофрагмента 3a,6-эпоксиизоиндолов 3, карбоновых кислот 2, этиловых и метиловыхэфиров 4 и 5 в проточном гидрирующем реакторе «H-Cube ProTM».