Диссертация (Превращения соединений, содержащих аллиламинные и β-аминокетонные фрагменты окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами), страница 7

Егоструктура подтверждена данными спектра ЯМР 1Н, в котором наблюдаютсяследующие сигналы: трехпротонный синглет при 2.50 м. д. от N-CH3 группы,два трехпротонных синглета при 3.49 и 3.79 м. д. от двух СООМе-групп,синглет 4.47 м. д. интенсивностью 2Н от протонов при 1-С, синглет 4.74 м. д.от протона при 3-С.

Сигнал протона при 7-С наблюдается в виде дублета при8.50 м. д. Такое положение сигнала протона при 7-С, видимо, объясняетсядезэкранирующим влиянием бензольного кольца бензоинденовой системы,которая оказывается сближенной с ним в пространстве.Намиизученатакжевозможностьпротеканияаналогичнойперегруппировки четвертичных солей 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния 18b, cподдействиемоснованиявприсутствиинаблюдалась только в случае солиАДКЭ.Перегруппировка18b, имеющей пространственнонезатруднённые заместители при атоме азота (cхема 25).59Схема 25Производное бензо[d]азонина 29а выделено при этом с выходом 27%.Методом РСА установлено его молекулярное строение, имеющее необычное4,5-расположение олефиновой связи в девятичленном гетероцикле (рисунок8).По-видимому,1,4-сигматропнаяперегруппировка-рециклизацияпроисходила с последующим прототропным сдвигом – миграцией двойнойсвязи из аллиламинного положения в енаминное.

Следовало ожидать, чтовторая двойная связь в девятичленном гетероцикле, возникающая привведении остатка АДКЭ, должна была располагаться при атомах С-5 – С-6соединения 29а. Однако, её сдвиг, по-видимому, обусловлен появлением вконечном соединении дополнительного π,n-сопряжения этиленовой связи вцианоенаминном фрагменте.По данным РСА соединения 29а, конформацию девятичленногогетероцикла можно описать в виде искаженного кресла, в котором атомы N3,C-4,C-7 и C-7a задают центральную плоскость, а атомы C-5 и C-6, c однойстороны, и C-1, C-2 и C-11a, с другой, значительно отклоняются от этойплоскости по разные стороны. Молекула имеет E-конфигурацию заместителейпри двойной связи C-4 – C-5.

Соединение 29a хирально, содержитасимметрический атом углерода C-6. Кристалл является рацематом.60Рисунок 8. Молекулярное строение соединения 29а.Установить протекание аналогичных перегруппировочных процессовтаких четвертичных солей, как спиро(гексагидробензоизохинолиний-1,2'-(1'оксотетрагидронафталинон) галогениды 21а-с в щелочных условиях вприсутствии АДКЭ нам не удалось.

Из сложных многокомпонентных смесейпри этом нам удавалось выделить лишь исходное соединение 6b - продуктрасщепления исходных солей (отщепления от атома азота R-метиленовойгруппировки). Его выход составлял от 12 до 45% в зависимости от строенияисходной соли и природы использованного основания (водная щёлочь илитриэтиламин).Таким образом, в присутствии электронодефицитных алкинов возможнапереориентация их электрофильной атаки с sp3-атома азота (как это былоустановлено на многих примерах образования 1,3-цвиттер-ионов – см.литературный обзор) на карбанионный центр илида. В подобных случаяхактивированные алкины как электрофильные ловушки могут присоединятьсяс образованием 1,4-цвиттер-иона. Последний может трансформировать 6членный пиперидеиновый цикл не в 7-членный азепиновый гетероцикл [засчёт (1,2)-сигматропного сдвига по Стивенсу] и не в 8-членный азоциновый61[за счёт (1,3)-сигматропного сдвига], а в 9-членный азониновый [за счёт (1,4)сигматропного сдвига] гетероцикл.622.3.

Исследование взаимодействия электрофильных алкинов с Nнуклеофилами, содержащими β-аминокетонные фрагментыβ-Аминокетоныпроявляютразнообразныехимическиесвойства,потенциал которых велик благодаря наличию в структуре этих соединенийнесколькихвысокореакционноспособныхгруппировокатомов:карбонильной и аминной групп и двух связывающих их активированныхметиленовых или метиновых фрагментов: >N<-CHn-CHm->C=O.

Подобныесоединения используются для синтезов многих базовых гетероциклов, но внаучных публикациях имеется мало данных о превращениях соединений,содержащих β-аминокетонные фрагменты, которые реагируют этимифрагментами с электронодефицитными алкинами. Известно лишь, что βаминокетоны, которые имеют первичные или вторичные аминогруппывступают в реакцию нуклеофильного присоединения к активированнымацетиленам с образованием промежуточных N(1)+-С(3)--цвиттер-ионов,которые чаще всего при этом превращаются в N-винилированные аддукты(реакция Михаэля). Последние затем в редких случаях могут образовыватьпроизводные тетрагидропиридина, хинолина и хинуклидина.2.3.1.

Взаимодействие монооснований Манниха, содержащих β-(NHамино)кетонный фрагмент, с электрофильными алкинамиМы прежде всего изучили взаимодействие алкинов с линейнымимонооснованиями Манниха (β-аминокетонами 30а-с, имеющими вторичныеаминогруппы). Представляло интерес изучить возможность их превращениявзаимодействием с АДКЭ в соответствующие производные пиперидин-4олов.Предполагалось,чтопромежуточные1,3-цвиттер-ионымогутнуклеофильно атаковать своим карбанионным центром атом углеродакарбонильный группы.

Было однако установлено, что они без нагревания63легковступаютвреакциюнуклеофильногоприсоединениякактивированным ацетиленам с образованием промежуточных N(1)+-С(3)-цвиттер-ионов, которые затем превратились в N-винилированные аддуктыМихаэля – малеаты и акрилаты 31а-с (схема 26).Схема 26Мы пытались также осуществить реакции циклизации термическимпутём как на примере этих смесей так и на индивидуальных Nвинилпроизводных аминокетонов 31а-с (200оС в даутерме или при СВЧоблучении). Однако во всех изученных случаях из образовавшихся сложныхмногокомпонентных смесей удавалось выделить с невысокими выходамилишь исходные основания Манниха и/ или их винилированные производные.2.3.2.

Взаимодействие двойных оснований Манниха, содержащих β-(Nметиламино)кетонные фрагменты, с электрофильными алкинамиПредставляло также интерес изучить взаимодействие алкинов сдвойнымиоснованиямиМанниха-доступнымиN-метил-N,N-бис(2-ароилэтил)аминами 1а, 1b. Эти третичные амины содержат по два Nалкильных заместителя, имеющих в β-положении рекционноспособнуюоксогруппу, что затрудняет предсказание направления реакции. Намиустановлено, что при использовании АДКЭ протекала каскадная реакция,которая привела к получению в обоих случаях неожиданных продуктов64двойной циклизации 32, 33, которые имеют строение полизамещённыхазабицикло[3.3.1]нонанов (схема 27).Схема 27Мы полагаем, что каскадная реакция начинается с атаки аминами 1а, bактивированного ацетилена (присоединение по Михаэлю) с формированиемпромежуточных 1,3-цвиттер-ионов G и последующей внутримолекулярнойнуклеофильной атаки их С-анионным центром одного из двух карбонильныхатомов углерода.

При этом происходит первая циклизация с образованием 4оксипиперидеинового ядра в О-анионной форме H. Анионы G и H могутотщепить протон от хлороформа (растворителя) и превратиться в (с потерейатомом азота метильной или малеатной группы) в устойчивые молекулярныепродукты, например, в нейтральные N-малеатные производные. В нашемслучае их образование не удалось зафиксировать в реакционной смесиметодом ВЭЖХ/МС.

Это, по-видимому, связано с тем, что далее быстропротекалкаскадныймоноциклическиеС-анионывнутримолекулярнойкарбонильнойпроцессгруппепревращениятипануклеофильной(втораяI,О-анионовкоторыеатакициклизация)потипаHвследствиевторойвихсвободнойтрансформировалисьвбициклические О-анионы типа J. Последние затем отщепляли протон от65растворителя и, теряя метильную группу от атома азота, превращались вэнергетическиустойчивыедигидроксипроизводныеазабицикло[3.3.1]нонанов 32, 33.Такимобразом,наэтихпримерахпревращенийбис(2-ароилэтил)метиламинов с ацетилендикарбоновым эфиром впервые показанавозможностьоригинальногосинтезапроизводных1-азабицикло[3.3.1]нонана.

В соответствии с предсказанием интернет-системыPASS, соединения 32, 33 могут являться субстратами CYP2H с вероятностью74% и 65%, соответственно. Кроме того соединение 32 может бытьингибитором мембранной проницаемости (68%), а соединение 33 - проявлятьспазмолитическое действие (88%).В настоящем разделе изучены также направления взаимодействияактивированных ацетиленов с двойным β-аминокетоном - основаниемМаннихабис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламином5а,содержащимтретичную аминогруппу. В этом случае основание Манниха также содержитдва заместителя, имеющих в β-положении от аминогруппы оксогруппу, чтозатрудняет предсказание направления реакции этого симметричного βаминодикетона с активированными ацетиленами – метиловыми эфирамиацетилендикарбоновойиацетиленмонокарбоновойкислот.Намиустановлено, что в обоих случаях протекали домино-реакции, которыепривели к получению неожиданных совершенно различных по структурепродуктов гетероциклизации.