Диссертация (Превращения соединений, содержащих аллиламинные и β-аминокетонные фрагменты окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами), страница 5

Из смеси 2ацетилнафталина с метиламином и формальдегидом (кипячение в солянойкислоте, а затем в бромистоводородной) был синтезирован в однутехническую стадию (без выделения основания Манниха) 9-(2-нафтил)-2метил-1,2,3,9a-тетрагидробензо[h]-2-азафлуорен 3c (схема 2).37Схема 22.1.2. Синтез и некоторые превращения циклических (β-амино)кетонов,гидропроизводных спиросочленённых изохинолинов и их бензоаналоговНе описанное ранее спиросоединение 4 было синтезировано намиконденсациейциклогексанонасформальдегидомиметиламиномнагреванием этой смеси в присутствии бромистоводородной кислоты (схема3).

Эта каскадная реакция протекает аналогично конденсации указанныхвыше ациларенов. В данном случае сначала образуется основание Маннихатипа A (которое нам не удалось выделить), претерпевающее затемвнутримолекулярнуюобратимуюциклизациюальдольноготипасобразованием γ-пиперидола 4.Схема 3В связи с тем, что структура вещества 4 содержит фармакофорный γ38пиперидольный фрагмент и может по предсказаниям интернет-системыPASS обладать (с вероятностью 86%) анальгетической активностью, мыпроанализировали тонкое стереохимическое строение этого соединенияметодом РСА†.На рисунке 1 представлен общий вид молекулы 8а-гидрокси-3метилпергидроспиро[изохинолин-1,2’-циклогексан]-1’-она 4.BCAРисунок 1.

Молекулярная структура спиросоединения 4.Все три насыщенных цикла молекулы 4 обозначенные на рисунке 1 какА (пиперидиновый), В (циклогексановый) и C (2-циклогексаноновый)принимают обычные конформации почти идеальных кресел. Циклы А и В вконденсированном бициклическом фрагменте имеют ожидаемое стерическинаиболее предпочтительное транс-транс сочленение. Тем не менее,небольшие искажения в геометрии спиро-атома углерода С4, все-таки,присутствуют. Это удлиненные расстояния в случае связи Сsp3─Csp2 (длинасвязи С4─С1’ составила 1.5393(12) Å) и в случае связи Сsp3─Csp3 (длина связиВыражаю благодарность д.х.н., Хрусталеву Виктору Николаевичу за проведение анализа,обсуждение и предоставление данных РСА.†39С4─С4A составила 1.5726(12) Å), а также существенно увеличенный посравнению с идеальным значением (109.5º) угол С1′─C4─C4A (114.36(7)).Атом азота N2 имеет пирамидальную конфигурацию (сумма валентных угловприатомеазотаN2равна328.0(2)).Соединение4имееттриасимметрических центра при атомах углерода C4, C4A и C8A и можетобразовывать восемь различных диастереомеров.

Кристалл соединения 4является рацематом и состоит из энантиомерных пар диастереомеров сотносительной конфигурацией хиральных центров – rac-4S*,4AS*,8AS*.В кристалле молекулы 4 образуют водородно-связанные цепочки вдольнаправления [100] посредством водородных связей O1─H1O…N2 (1+x, y, z)[O…N 2.8967(10), H…N 2.195(12) Å, O─H…N 142.3(12)] (рисунок 2).Цепочки расположены на ван-дер-ваальсовых расстояниях.Рисунок 2.

Водородно-связанные цепочки соединения 4 вдоль оси a.Водородные связи O─H...N показаны штриховыми линиями.40В случае α-инданона или α-тетралона при их нагревании с метиламиноми формальдегидом в кислой среде были получены двойные основанияМанниха 5а, b (схема 4). Новый бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламин 5аполучен с выходом 43%, бис[(тетрал-1-он-2-ил)метил]метиламин 5b полученс выходом 47%.Схема 4Спиропроизводные 6а и 6b были получены с выходами 38% и 47%,соответственно,одностадийнымпревращением(безвыделенияпромежуточных двойных оснований Манниха 5a, b) исходных α-инданонаилиα-тетралонапоследовательнымкипячениемсначалавхлористоводородной кислоте, а затем в 48% бромистоводородной кислоте(схема 5).Схема 5Поскольку в соответствии с предсказаниями интернет системы PASSсоединение6bможетантинейротоксической,обладатьсантиэпилептическойвысокойивероятностьюантипаркинсоническойактивностью, мы изучили возможность увеличения выхода этого продуктаальтернативным путём - двухстадийным синтезом (схема 6).41Схема 6Сначала нагреванием исходной смеси тетралона с параформом и NH2Meврастворесолянойкислотыполучалигидрохлоридбис(1-оксотетрагидронафтилметил)метиламина 5b с выходом 78%.

Затем эту сольМанниха в отдельном опыте нагревали в 48%-ном растворе HBr или в 50%ной H2SO4. При этом происходила циклоконденсация с образованиемспиросоединения 6b, которое выделяли с выходами 42% или 60%,соответственно (в расчете на соль 5b). В обоих случаях выделенные образцыспиросоединения 6b были охарактеризованы температурами плавления,масс-спектрами и спектрами ЯМР1Н. Соединение 6b было такжеохарактеризовано нами впервые в виде оксима (см. экспериментальнуючасть). Таким образом, в случае применения двухстадийного метода ииспользованиябромистоводороднойилисернойкислотнастадиициклоконденсации удалось значительно увеличить выход базового продукта6b.

Прежде чем начать изучение его реакционной способности ивозможности функционализации мы впервые проанализировали тонкоестереохимическое строение этого соединения методом РСА и уточнили егостереохимические характеристики. На рисунке 3 представлен общий видмолекулы спиро-соединения 6b.42Рисунок 3. Молекулярная структура спиро-соединения 6b.1,2,3,6-Тетрагидропиридиновый (А), 1,3-циклогексадиеновый (В) и 2циклогексеновый (D) циклы молекулы 6b принимают конформации,соответственно, несимметричного полукресла (атомы С2 и N3 выходят изплоскости, проведенной через остальные атомы цикла А, соответственно, на0.613(3) и -0.135(3) Å) и несимметричных полуванн (атомы С4А и С5 выходятиз плоскости, проведенной через остальные атомы цикла B, на 0.422(3) и0.814(3) Å; атомы С1 и С3′ выходят из плоскости, проведенной черезостальные атомы цикла D, на 0.232(3) и 0.755(3) Å).

Подобные конформациицикловопределяютсяцентральногоконкуренциейспиро-атомауглеродадвухС1факторовсохранить–стремлениемтетраэдрическуюкоординацию и стерическими эффектами. Тем не менее, искажения вгеометрии спиро-атома углерода С1 все-таки присутствуют. Это удлиненныев случае связей Сsp3-Csp2 расстояния С1-С10В (1.529(2) Å) и С1-С1′ (1.532(2) Å),а также существенно уменьшенный по сравнению с идеальным значением(109.5º) угол С1′-C1-C2 (104.6(1)º).

Угол между плоскостями двух бензольных43циклов (С и Е) равен 62.85(6). Атом азота N3 имеет пирамидальнуюконфигурацию (сумма валентных углов при атоме азота N3 равна 332.4(3)).В кристалле молекулы 6b образуют (рисунок 4) цепочки вдольнаправления [001] посредством водородных связей C9-H9…N3 (x, 1-y, -0.5+z)[C…N 3.534(2), H…N 2.59 Å, C-H…O 171]. Упаковка цепочек стопочнаявдоль оси b.Рисунок 4.

Водородно-связанные цепочки соединения 6b вдоль оси с.Водородные связи C-H...N показаны штриховыми линиями.Превращение соли 5b в спиросоединение 6b происходит по типувнутримолекулярной альдольно-кротоновой конденсации, то есть, черезпромежуточный спирт 7, который в кислой среде может подвергатьсядегидратации. При обработке соли Манниха 5b водным растворомгидроксиданатрия(90оС),намивпервыебыловыделено10b-гидроксипроизводное 7 (выход 32%, схема 7).44Схема 7Следуетподчеркнуть,чтовещество7содержитвкачествефармакофорной структурной единицы 4-арил-4-гидроксипиперидиновыйфрагмент в связи с чем представляет интерес для испытаний набиологическую активность, т.к.

4-арил-γ-пиперидолы и их производныеобладаютанальгезирующими,противовоспалительнымиитранквилизирующими свойствами и широко используются в медицине.При обработке соли двойного основания Манниха 5b щёлочью намивпервые было выделено из реакционной среды (кроме спирта 7) ещё одновещество - спирохромен 8 (выход 25%). Его образование наблюдалось намитакже при нагревании той же четвертичной соли в кислых средах, а такжепри нагреваниии четвертичной соли пентацикла 6b в присутствии гидриданатрия. Строение спирохромена было подтверждено нами даннымиспектрального и рентгеноструктурного анализов (рисунок 5, схема 8).45Рисунок 5.

Молекулярная структура спирохромена 8.Формирование молекулы спирохромена 8 происходит, по-видимому,черездезаминированиеметилентетралона(B),исходнойкоторыйдвойнойзатемсолиМаннихаподвергаетсядо2-последующей[4+2]гетероциклодимеризации по Дильсу-Альдеру (схема 8).Схема 82.1.3. Некоторые превращения спиро(3метилгексагидробензо[f]изохинолин)1,2'–(тетрагидронафталинона)Базовое спиросоединение 6b содержит аллиламинный фрагмент,способный к окислительным превращениям по типу открытых в нашейлаборатории реакций α-оксо-β,γ-дигидроксилирования, С-С-сочетания с CH46кислотамииC-N-сочетаниясароматическимиNH-кислотамитетрагидропиридиновых соединений, содержащих аллиламинные фрагменты.С целью изучения общности указанных оригинальных окислительныхреакций и установления возможности модифицировать структуру базовогоспиросоединения 6b, которое включает высокореакционный аллиламинныйфрагмент, а также с целью повышения потенциала его биологическойактивности мы осуществили эти реакции.

Из указанных направленийокисления субстрата 6b мы прежде всего попытались осуществить его 4оксо-4a,11b-дигидроксилирование (1.5 экв. KMnO4/H2O/MeCN, 25оС, 1 ч).Однако, при этом ожидаемый диоллактам 11а не образовался, а окислениепривело только к получению промежуточного лактама 9, выделенного свыходом 65% (схема 9).Схема 9Его структура подтверждается данными масс-спектра, ИК-спектра(появление амидной полосы поглощения при 1623 см-1) и спектра ЯМР 1Н, вкотором синглетный сигнал протонов N-метильной группы сместился на 0.61м.д. в слабое поле. Восстановлением кетонной группы в соединении 9натрийборгидридом был получен спирт 10, интересный для тестирования,например, на анальгетическую активность.Рассмотрение пространственного строения исходного соединения 6b(см. рис. 3) действительно указывает на наличие определенных стерическихзатруднений, создаваемых в частности, спиросочлененным фрагментомтетралона для атаки перманганат-анионом тетразамещенной олефиновойсвязи и ее последующему дигидроксилированию.