Диссертация (Превращения соединений, содержащих аллиламинные и β-аминокетонные фрагменты окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами), страница 3

Последние обладаютсвойствами ингибиторов ацетилхолинэстеразы.Схема 16В [43-45] впервые сообщалось, что тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины38превращаютсяпридействииАДКЭилиэтилпропиолатавтетрагидропирроло[2,3-d]азоцины 39 (бензол или ацетонитрил, комнатнаятемпература; выход 15-42%) и побочные продукты расщепления – пирролы40. Проведение реакции в спиртовых средах приводит только к продуктамрасщепления типа 40, в которых вместо 3-винильной группы присутствуеталкоксильная.18Схема 171.2.5.

Реакции тетрагидрокарболинов с алкинамиКарболины обладают высокой реакционной способностью в отношенииактивированныхалкинов,ночастоневысокойселективностьювзаимодействия. Так, γ-карболины 41 дают в ацетонитриле очень сложныесмеси продуктов и только в метаноле селективность взаимодействия с АДКЭзаметно возрастает и удаётся выделить в основном продукты расщепленияпиперидеинового кольца по C-N-связи аллильного фрагмента - индолы 42, илишь в одном случае продукт рециклизации – азоциноиндол 43 [46].Схема 18Переход к β-карболинам 44 также приводит к разнообразным продуктамрасщепления 46, расширения пиперидеинового кольца на два атома углерода(индолоазоцины 45, выход 31-92%), а иногда на четыре (индолоазецины 47,выход 5%) [47-49]. Выход указанных продуктов и их строение определяется19строением заместителей в исходных карболинах и алкинах, кислотностьюрастворителей, наличием катализатора (иодид меди, 1-метилпиррол).Схема 19Реакция 2-аллил-1-винил-β-карболинов 48 с избытком АДКЭ в основномприводит к производным индолоазецина 49 (выходы 10-68%) [50].Экзоциклическийаллильныйфрагментнеучаствуетвреакции,ирасщеплению в промежуточном 1,3-цвиттер-ионном аддукте подвергаетсяC(1)-N(2)- связь, принадлежащая сразу двум аллиламинным фрагментам.

Впоследующей рециклизации и миграции двойнойсвязиучаствуетэкзоциклический терминальный атом углерода, что позволяет расширить 6членный гетероцикл до 10-членного. При этом выделены минорныепродукты замещения 2-аллильной группы на малеатную и 1,2-дизамещённыеиндолы.Схема 2020Пирроло[2,1-a]-β-карболины 50 реагируют с АДКЭ по несколькиммаршрутам с расщеплением обеих C-N-связей всех трёх аллиламинныхфрагментов и с последующими рециклизациями и формированием новыхциклоалкановых и азациклоалкановых фрагментов (гетероциклы 51-53) [51,52].

В присутствии хлорида олова (случай R = -(R1)C=CH2) в основномпроисходит диеновый синтез c образованием пентацикла 54.Схема 21Аналогичное бензопроизводное типа 51 выделено в реакции индоло[2,1a]-β-карболина[53].Вэтойжеработесообщаетсяобуспешнойтрансформации диазапентацикла, содержащего пяти- и шестичленные ядра втетрациклическоепроизводное56,котороесодержитдесятичленный(азециновый) азацикл.Схема 22211.2.6. Превращения индолотетрагидроазепинов и –гексагидроазоцинов в реакциях с алкинамиИндолотетрагидроазепины 57 более селективно реагируют с алкинамипревращаясь в основном в тетрагидроазониноиндолы 58 - продуктырасщепления-циклизации, и в некоторое количество замещённых индолов 59[54, 55].Схема 23Региоспецифическая перегруппировка наблюдается при взаимодействиивинорелбина 60 с электрофильными алкинами.

В исходном алкалоидепроисходит при этом расширение 8-членного азагетероцикла (с разрывомгетероаллильной С-N-связи) до 10-членного азецинового цикла (соединение61) [56].Схема 24221.2.7. Реакции алкинов с другими частично гидрированнымигетероциклами, содержащими скрытую аллильную группировкуРеакционная способность бензонафтиридинов в реакциях с алкинами взначительной степени зависит от природы заместителей [57-59].

Так, 10метилтетрагидробензо[b][1,6]нафтиридиныоказались62инертнывотношении алкинов (за исключением производного нафтиридина с R = i-Pr иэтилпропиолата – в этом случае выделен с низким выходом только продуктрасщепления тетрагидропиридинового фрагмента - хинолин 63). Наличиеамидной или цианогруппы при С(10) позволило активировать аналогичныенафтиридины.Однаковместоожидаемыхпродуктоврасщепления-рециклизаций с расширением пиперидеинового кольца до азоцинового непроисходило из-за возникновения стабилизированных циклоаммонийилидови ряда стабильных продуктов их превращений 64-66.Схема 25Пиперидеиновое кольцо, сочленённое с 4-оксопиримидиновым, такжекакивбольшинстверасщеплению-рециклизациирассмотренныхсвышеобразованиемслучаев,вподверженоданномслучаететрагидроазоцинопиримидинов 68 и замещённых пиримидонов 69 [60-63].23Схема 26Пирролы70ииндолы,конденсированныепоC-N-связисгексагидропиразином и имеющие общий узловой атом азота, реагируют сАДКЭ с образованием только продуктов расщепления, например, пирролов71 [64].

Однако при их реакции с терминальными алкинами они такжетрансформируютсяивпродуктырециклизациисрасширениемпиперазинового кольца в тетрагидроазоциновое (соединение 72; выход до 1135%) [65-66].Схема 272-Фенил-1,3-бензотиазины 73 образуют в реакциях с АДКЭ обавозможных промежуточных 1,3-цвиттер-иона (А и А’), из которых далееформируются два региоизомерных продукта 74 и 75 расширения тиазиновогоцикла [67]. Аллиламинный и аллилтиольный фрагменты показывают почтиодинаковую активность при расщеплении-рециклизации и образовании 5,6дигидро-2Н- и 4Н-1,5-бензотиазоцинов.24Схема 28В [68-70] установлено, что алкины реагируют неселективно с Nметилтетрагидробензо-1,4-диазепинами и их пирролопроизводными. Приэтом в основном в случае метилпропиолата удалось выделить с малымивыходамипродуктывинилированияипроизводныебензо-илибензопирролоазонинов.

При использовании в этих реакциях некоторых NH-,SH- и CH-кислот удаётся выделить продукты их присоединения кпромежуточным цвиттер-ионным фрагментам расщепления.Производное 1,4-тиазепина 76 под действием пропиолата превращаетсяс выходом 22% в тетрагидротиазонин 77 [71]. В то же время его оксааналог76 реагирует с алкинами только с расщеплением гетероцикла поаллиламинному фрагменту, давая с выходами от 26 до 84% замещённыебензолы 78.Схема 29251.3. Превращения четвертичных солей N-метил-N-метилензамещённыхпроизводных тетрагидропиридиния в присутствии алкинов и основанийДействиеоснованийнациклоаммонийныесолиN-метил-N-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния может привести кобразованию промежуточных 1,2-цвиттер-ионов (N-илидов).

Очевидно, что вприсутствииэлектронодефицитныхалкиновприэтомвозможнапереориентация их электрофильной атаки с sp3-атома азота (как это было вовсех выше рассмотренных примерах образования 1,3-цвиттер-иона) накарбанионный центр илида. В таком случае следует ожидать образованияуже иного – 1,4-цвиттер-иона, а, следовательно, и формирования из 6членного пиперидеинового кольца не 8-членного азоцинового, а 9-членногоазонинового.

Действительно, это новое направление взаимодействия алкиновс производными тетрагидропиридиния было недавно подтверждено в работах[72-75]. Так, при взаимодействии тетрагидропиридиний бромида 79 с АДКЭв присутствии триэтиламина при 20оС образуется производное пирролидина81. Однако проведение реакции при кинетическом контроле (- 20оС)изменяет направление трансформации пиперидеинового кольца – онопревращается в 1,5,8,9-тетрагидро-2Н-азониновое (выход соединения 80составил 31%). Процесс начинается в обоих случаях с генерирования Nилида А, к анионному центру которого присоединяется электрофильныйалкин, образуя 1,4-цвиттер-ион B. Последний претерпевает затем либо [1,4]сигматропную перегруппировку с расширением 6-членного гетероцикла доазонинового (соединение 80; путь b) либо происходит 13-ацильный сдвиг собразованием при этом илида В (путь а), который претерпевает [3,2]сигматропнуюперегруппировкуссужениемпиперидиновогоцикла(пирролидин 81).26Схема 30Аналогичная возможность образования тетрагидроазониновой системыпоказана на четвертичной соли тетрагидроизохинолиния.Показано также, что галогенид 2-метил-2-метоксикарбонилметил-1фенил-2,3-дигидро-1Н-тетрагидроиндено[2,1-с]пиридиния 82 под действиемтриэтиламина генерирует соответствующий метилид и в присутствии АДКЭ,преобразовываетсяв1,4-цвиттер-ион,чтопозволяетсинтезироватьтруднодоступное производное тетрагидроиндено[2,1-с]азонина 83 [74, 75].Участие в расщеплении-рециклизации циклического аллиламинного участкапиперидеинового фрагмента, а не экзометиленового коррелирует с даннымиработы [10].Схема 3127Впервые новое направление превращения четвертичных солей 9-бензил3-метил-3-этоксикарбонилметил (или 3-цианометил- или 3-ароил)-1,2,3,4тетрагидро-γ-карболиния 84 в гексагидропроизводные азонино[4,5-b]индола85 (выходы от 16 до 75%) было продемонстрировано в [76, 77].

Реакцияпроисходит при действии АДКЭ в присутствии щёлочи в условияхмежфазного катализа (дихлорметан/ 50%-ный раствор NaOH, 20оС, 12 ч.).Сначала под действием щёлочи образуются 1,2-цвиттер-ионы, карбанионныйцентр которых атакуется АДКЭ с образованием промежуточных 1,4-цвиттерионов. Последние претерпевают затем расщепление по связи С(4)-N(3) ирециклизацию с включением в новый возникающий гетероцикл триадыуглеродных атомов цвиттер-ионного фрагмента.Схема 321.4. Внутримолекулярные реакции четвертичных солей, содержащих водной молекуле N-аллильную и N-пропаргильную группировкиВ книге [78] и обзоре [79] обобщены результаты многолетнихисследований по необычным внутримолекулярным перегруппировкам солейчетвертичных аммониевых солей типа 86, содержащих при атоме азотанаряду с аллильной группировкой 3-винил- или 3-арилпропаргильную28группы.