Диссертация (Адаптивное значение для человека бактерий рода Lactobacillus и рода Bifidobacterium), страница 8

К ним относятся дофамин, адреналин и норадреналин(Kobayashi, 2001).Все катехоламины синтезируются из аминокислоты L-тирозина согласноследующему биохимическому пути:Рисунок 6. Биохимический путь синтеза катехоламинов. AAAH - гидролазаароматических аминокислот, AADC - декарбоксилаза аминокислот, DBH дофамин-бета-гидролаза, PNMT - фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза.41Местом синтеза норадреналина и адреналина является мозговое веществонадпочечников, мозг и некоторые симпатические нервные волокна.

Нейроны,синтезирующие норадреналин и адреналин, называются адренергическими.Рецепторы норадреналина и адреналина называются адренорецепторами иотносятся к рецепторам, сопряжённым сG-белком. Адренорецепторыпредставлены двумя классами: альфа- и бета-адренорецепторы. Существуюттакже субклассы адренорецепторов: α1, α2, β1, β2 иβ3. Адренорецепторынаходятся на поверхности органов и тканей-мишеней (сердце, почки, печень,щитовиднвя железа и др.) и выполняют различные функции при связывании слигандом (Elliott, 1997; Schmidt, 1998).Дофамин синтезируется в различных отделах мозга, в периферическойнервной системе дофаминергическими нерйонами и мозговым веществомнадпочечников. Дофамин также синтезируется лимфоцитами периферическойкрови, экспрессирующими дофаминергические рецепторы и транспортерыдофамина (Buttarelli, 2011). Известны 5 типов рецепторов дофамина: D1, D2, D3,D4 и D5.

Все они относятся к рецепторам, сопряжённым с G-белком. Активациярецепторов D1 и D5 приводит к активации аденилатциклазы, в то время какактивация рецепторов D2, D3, D4 приводит к ингибированию аденилациклазы.Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5HT) образуется в организме путёмгидроксилировании и декарбоксилирования аминокислоты триптофана вкишечнике и в центральной нервной системе.90-95%серотонинасинтезируетсяэнтерохромафиннымиклеткамижелудочно-кишечного тракта (Gershon et al., 1965; Vialli and Erspamer, 1937).Серотонин синтезируется также серотонергическими нейронами в центральнойнервнойсистеме.Значительноеколичествосеротонинанаходитсявтромбоцитах. Сами тромбоциты не синтезируют серотонин, они забирают егоиз плазмы крови с помощью специального транспотёра (SLC6A4).

Есть данные,что кишечная микробиота может регулировать биосинтез серотонина вкишечнике (Yano et al., 2015). Основная функция серотонина в кишечникеявляется обеспечение перистальтики т.е. продвижение пищи по пищеводу42(Gershon, 2004). Серотонин воздействует на соответствующие рецепторы вкишечнике вызывая его сокращение (Tuladhar et al., 1997; Gwynne andBornstein, 2007).

Известно как минимум 15 серотонегических рецепторов,известных как 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 и 5HT7, большинство изкоторых являются семидоменными G-связанными белками за исключениемрецепторов класса 5HT3, которые являются ионотропными каналами (Cook etal., 1994; Fujitsuka et al., 2009).1.4.2 Роль катехоламинов и серотонина в нервной системе человекаВ организме человека норадреналин и адреналин выполняют рольнейротрансмиттеров и гормонов. Выброс ноадреналина и адреналина вкровоток приводит к инициации реакции борьбы или бегства.Реакциязапускается в результате резкого спада кровяного давления, боли, физическойтравмы, резкого эмоционального расстройства, снижения уровня глюкозы вкрови, что приводит к учащению сердцебиения (тахикардия), встревоженности,усиленному потоотделению, дрожи и повышению уровня глюкозы в крови (врезультате гликогенолиза или расщепления гликогена, запасённого в печени).Действие катехоламинов сопровождается и другими гормональными ответамина стресс, в частности, повышением адренокортикотропных гормонов (ACTH)и выделением кортизола (Goldstein, 2003).Активация альфа-адренорецепторов приводит к сужению кровяныхсосудов, напряжению утробных мышц, расслаблению мышц кишечной стенкии расширению зрачков.

Активация бета-адренорецепторов повышает частотусердцебиения, стимулирует сердечные сокращения, таким образом увеличиваясердечный выброс, расширяет бронхи (увеличивая площадь лёгких) и кровяныесосуды и расслабляет матку у женщин (Elliott, 1997; Schmidt, 1998).Основной ролью дофамина в мозге является нейротрансмиссия. Известнонесколько дофаминовых путей, один из которых является частью такназываемой "системы внутреннего подкрепления". Различные психологическиенаграды увеличивают уровень дофамина в мозге; так же дейтствуют43наркотические вещества. Остальные дофаминовые пути участвуют в регуляциимоторики и выброса гормонов.За пределами центральной нервной системы, дофамин выполняет рольлокального нейромодулятора в различных отделах периферической нервнойсистемы.

Дофамин в кровяных сосудах ингибирует выброс норадреналина идействует как вазодилатор; в почках усиливает экскрецию натрия и диурез; вподжелудочной железе снижает синтез инсулина; в пищеварительной системетормозит перистальтику желудка и кишечника.Серотонин выполняет роль нейротрансмиттера у всех билатеральныхживотных. Синтез серотонина в центральной нервной системе связан срегуляцией настроения, аппетита и сна, а также влияет на когнитивныесвойства, память и обучение. Эффект серотонина заметно сказывается насердечно-сосудистой системе, а также на дыхательной и пищеварительнойсистемах. Вазоконстрикция, или сужение кровяных сосудов, являетсяклассической реакцией на введение в организм серотонина (Mohammad-Zadehet al., 2008).Агрегация тромбоцитов и сокращение гладкой мускулатуры вызываетсяактивацией рецептора 5HT2A (Cook et al., 1994).

Другой рецептор, 5HT2С,считается связанным с контролем аппетита, так как мыши, у которыхотсутствует ген, кодирующий этот рецептор, страдают от ожирения (Fujitsuka etal., 2009). Рецепторы 5HT3 находятся в ЖКТ, и участвуют в активации рвотногоцентра. Перистальстика (продвижение пищи по пищеводу) является процессом,опосредованным серотониновыми рецепторами 5HT4. Рецепторы 5HT6 и5HT7локализованы в лимбической системе мозга, а рецепторы 5HT6 обладаютвысокой афинностью к антидепрессантам (Wesolowska, 2008).441.4.3 Влияние катехоламинов и серотонина на метаболизм бактерийВоздействие нейрогормонов организма хозяина на рост и поведениенаселяющих его микроорганизмов является принципиально новой сферой дляисследования, которая лежит в русле новой научной дисциплины “микробнаяэндокринология” (Lyte, 2004; Freestone et al.

2008a 2010, 2013; Lyte & Freestone2008b; Freestone, 2010, 2013). Центральное место в этой области занимаюткатехоламины – адреналин, норадреналин и дофамин (Freestone, 2013).Предпосылкой этого направления является предположение, что возникновениестресса у человека и животных приводит к развитию у них инфекционногопроцесса (Reiche et al.

2004, Glaser & Kiecolt-Glaser 2005). Когда организмподвергается стрессовым факторам, выбрасываются катехоламины и другиестресс-ассоциированные гормоны в кровь, они распознаются иммуннымиклетками организма с помощью специальных рецепторов, что приводит кпадению иммунитета (Reiche et al. 2004, Glaser & Kiecolt-Glaser 2005). Наряду сэтим, выбрасываемые в кровь катехоламины попадают в кишечник иусиливают рост (до 5 логарифмических порядов) и вирулентность бактерий,что было показано сначала in vitro на E.coli (Lyte & Ernst, 1992), затем на рядедругих видов бактерий (табл.7).

Объектом исследования в этих работахслужили условно-патогенные бактерии в связи с их большим значением дляклинической практики (Vlisidou et al. 2004; Dowd, 2007; Toscano et al., 2007).Влияние катехоламинов на метаболизм бактерий, возможно является одной изпричин изменений в составе кишечной микробиоты, наблюдаемых у людей,находящихся в стрессовых условиях (табл.3).Адреналин, норадреналин и дофамин присутствуют в крови в низкихнаномолярных концентрациях (Goldstein et al., 2003). В условиях стресса ихконцентрация в крови возрастает в 1000 раз как это было показано у пациентовв послеоперационном периоде (Thompson et al., 1999).

Влияние катехоламиновна рост и вирулентность бактерий проявляется, начиная с микромолярныхконцентраций (Freestone et al., 2012; Sandrini et al., 2015). Точнуюконцентрацию катехоламинов в кишечнике определить сложно; это связано с45такими особенностями, как поступление катехоламинов с пищей, их высокийуровень метаболизма, высокая адсорбирующая способность фекальной массы ит.д. (Pullinger et al., 2010). Есть данные, что при острых стрессах катехоламиныпопадают в кишечник из кровяного русла, а норадреналин активнеесинтезируются симпатическими нервными окончаниями кишечника (Aneman etal, 1996; Lyte & Bailey, 1997).

Дофамин синтезируется энтеральныминейронами, локализованными в стенке кишечника (Eisenhofer et al., 1997; Costaet al., 2000; Goldstein et al., 2003). Адреналин же не синтезируется в кишечникеввидуотсутствияэкспрессиинеобходимогодляэтогоферментафенилэтаноламин N-метилтрансферазы, что объясняет, почему бактерии чащеотвечают на стресс присутствием в кишечной микробиоте норадреналина идофамина (Costa et al., 2000; Goldstein et al., 2003). Определённый вклад всинтезкатехоламиновможетвноситькишечнаямикробиотавключаяLactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Bacillus spp., Proteus vulgaris, Serratiamarcescens и S.aureus (Lyte et al., 2011; Oleskin et al., 2014; Tsavkelova et al.,2006). Есть отдельные немногие данные о синтезе катехоламинов и серотонинабактериями, полученных при высокоэффективной жидкостной хромотографиибактериальных культур (Oleskin, 2014; Ozogul, 2011).

Однако выделение иочистка этих веществ из каких-либо бактерий не были описаны. Бутират,синтезируемыйактивностькишечнымитирозинбактериями,гидролазы,индуцируетфермента,транскрипционнуюлимитирующиегобиосинтеза катехоламинов (Patel et al., 2005).скоростьКишечная микробиотаэкспрессирует бета-глюкуронидазы, ферменты, катализирующие реакцииполучения свободных молекул норадреналина и дофамина из их связанныхформ (Asano et al., 2012).

В этом исследовании, авторы измеряли концентрациюнорадреналина и дофамина в просвете кишечника стерильных и беспатогенныхмышей. Содержание катехоламинов в просвете кишечника был ниже устерильных мышей чем у беспатогенных мышей. Более того, большинствокатехоламинов в просвете кишечника беспатогенных мышей находилось всвободной форме, а у стерильных мышей в связанной неактивной форме.46Введение стерильным мышам бактерий видов Streptococcus или кишечноймикробиоты беспатогенных мышей, в которых изобилует β-глюкуронидаза,приводило к повышению уровня свободных катехоламинов в кишечнике.Введение E.coli стерильным мышам приводило также к увеличению уровнясвободных катехоламинов в кишечнике; введение мышам штамма E.coli,мутантного по гену, кодирующему β-глюкуронидазу, не влияло на уровенькатехоламинов в кишечнике мышей.