Автореферат (Роль иммунно-воспалительных изменений в оценке алкогольного поражения печени. Торасемид sr в лечении отечно-асцитического синдрома при циррозе печени), страница 3

Взависимости от степени фиброза пациенты были распределены на 4 группы (рис. 2): I(n=25) – F0, II (n=20) – F1+F2, III (n=27) – F3+F4 (ЦП класса А по Child-Turcotte-Pugh),IV (n=18) – F4 (ЦП класс В и С по Child-Turcotte-Pugh). Общая характеристика больныхв сформированных группах представлена в таблице 1. Сформированные группы былисопоставимы по полу, возрасту, сроку злоупотребления алкоголем и основнымлабораторным показателям (табл.1).I, II и III группы были сопоставимы по основным лабораторным показателям.Достоверные отличия наблюдались только в группе декомпенсированного ЦП, вкоторой отмечалось закономерное снижение функции печени: достоверное снижениеуровня общего белка (медиана составила 59,3 [46,2-61] г/л), альбумина (медианасоставила 29,8 [27,4-40,8] г/л), ХЭ, тромбоцитов (медиана составила 144 [120-180]тыс./мкл), увеличение значения МНО (медиана составила 1,33 [1,26-1,52])).

Группадекомпенсированного ЦП также отличалась повышением содержания АСТ (медианасоставила 51,3 [36,3-97,9] Ед/л), по сравнению с группами I, II и III. Эластичностьпечени имела прямую корреляцию средней силы с показателями билирубина и гаммаГТ и обратную корреляцию с признаками снижения синтетической функции печени(альбумин, ПИ, ХЭ). Однако по данным многофакторного линейного регрессионногоанализасреди«рутинных»показателейкровинезависимуюассоциациюс11эластичностью печени показали только количество тромбоцитов (beta=-0,49, p<0,05) исодержание ХЭ (beta=-0,98, p<0,05).Таблица 1Сравнительная характеристика и лабораторные показатели пациентов,включенных в исследование (n=90)ПоказателиСтепень фиброза (F)/плотность печени, кПаВозраст, летМужчины, n (%)I (n=25)0/5±0,949±12,516 (64)Группы пациентовII (n=20)III (n=27)1-2/3-4 ЦП А/6,7±0,620,2±8,655,3±14,654,5±10,414 (70)20 (74)ИМТ, кг/м226,0±2,228,5±3,424,2±1,825,6±1,2Срок употребленияалкоголя (лет)Число положительныхответов по тесту САGЕЧисло положительныхответов по тесту AUDITГемоглобин, г/лЛейкоциты, тыс/мклТромбоциты, тыс/мклСОЭ, мм/часАЛТ, Ед/лАСТ, Ед/лГГТП, Ед/лБилирубин общий,мкмоль/лБилирубин прямой,мкмоль/лОбщий белок, г/лАльбумин, г/л10,25±6,212,1±6,915,6±5,015,1±3,53,1±0,93,4±0,63,2±0,83,5±0,521,2±9,224,7±8,623,4±6,724,7±8,6128 [120-142]6,1 [4,8-7,2]205,5 [169-256]8 [5-15]25,8 [18,4-61,2]27,9 [20,3-53,6]36 [21-168]11,05 [7,9-15,9]132 [108-148]6,3 [5,4-7,9]251 [158-278]6 [3-12]27,7 [15,2-35,3]22,3 [15,3-42,7]76 [22-141]19,9 [9-22,2]2,85 [1,8-4,3]3,85 [1,7-6,7]71,6 [67,7-73]43,8 [40,5-47,2]69,4 [65,5-74,5]43,5 [40,5-45,2]IV (n=18)4 ЦП В и С/61,7±13,352,2±8,412 (66)139 [110-165]119 [114-123]6,6 [5-8,7]5,9 [5,2-5,95]159 [134-186]* 144 [120-180]**18 [10-40]13 [10-26]*34 [9,7-51,3]23,9 [23-51,4]34[23,3-60,1] 51,3 [36,3-97,9] *131 [81-252] *108 [59-284] *21 [12,3-35,1] * 38,5 [20,6-73,4]**7,15 [3,1-12,7]* 12 [5,6-28,6]**74,5 [61,9-76,4]37,2 [28,7-38]**59,3 [46,2-61]*29,8 [27,4-40,8]**9740 [95807955 [77153820 [35602860 [2400Холинэстераза, Ед/л10550]8940]*4640]**3200]**98 [97-116]109 [109-113]92,5 [75-102]61,5 [48-71]*ПИ, %0,97 [0,84-0,99] 0,92 [0,9-0,92] 1,15 [0,99-1,35] ** 1,33 [1,26-1,52]МНО**Примечание: здесь и далее данные представлены в виде M±SD, а также медианы и интерквартильного диапазона(LQ-UQ); * - p<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с F0.Исследованы содержание прямых маркеров фиброза (таблица 2), цитокинов(таблица 3) и маркеров эндотелиальной дисфункции (таблица 4).Определяемые маркеры фиброза коррелировали с прогрессированием фиброза:прямая сильная связь наблюдалась у коллагена IV типа и ММП-2 (r=0,72 и 0,73соответственно, p<0,05); средней силы связь наблюдалась у гиалуроновой кислоты,ТИМП-2 и YKL-40 (r=0,66, 0,58 и 0,51 соответственно, p<0,05); слабой силы связьнаблюдалась у ТИМП-1 (r=039, p<0,05).12Таблица 2Прямые маркеры фиброза у пациентов в сформированных группахПоказателиГруппы пациентовII (n=20)III (n=27)IV (n=18)(6,7±0,6 кПа)(20,2±8,6(61,7±13,3кПа)кПа)74 [70-78]96 [76,9-116,1]106,15192,7357,2#[90,5-136,4][120,7[229-427]**, aabb365,7]**,8,4 [8,1-8,9] 20 [13,9-33,3] #22,957,7950,3[16,7-32,3][23,8-367]**, bb [143,2-1054]**,aa#150 [70-210] 718 [612-878]821,5903970[705,5-937][738-1051]* [740-1304,5] **контроль(n=15)Коллаген IV типа,мкг/лГиалуроноваякислота, нг/млТИМП-1, нг/млI (n=25)(5±0,9 кПа)ТИМП -2, нг/мл110 [90-220]102,5 [85-120]YKL-40, нг/мл45 [30-60]ММП-2, нг/мл94,6[56,5-147,8] #105[92,5-137,5]148,6[86,9-223,2]*135[110-225]**, b133,3[82-255,6]*220 [174-276] 196 [168-216]197 [176-221]242[212-289]**, bb242,5[180-300] **, aa247,2[172,3-264,9]**, a403,5[322-450] **, aaПримечание: * - p<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с гр.I; # - p<0,05; ## - р<0,01 по сравнению с гр.контроля; а p<0,05; aa - р<0,01 между III и IV; b - p<0,05; bb - р<0,01 между II и III.Из проведенного анализа следует, что степень тяжести фиброза печени связана сизменением концентрации прямых маркеров фиброза и наиболее выражена у пациентовс декомпенсированным ЦП.

Также обращает внимание на себя то, что во всехопределяемых показателях имела место достоверная разница между компенсированными декомпенсированным ЦП.Выявлено, что у пациентов, злоупотребляющих алкоголем без фиброза печени (Iгруппа) содержание ИЛ-6, ИЛ-8 и ТФР-β1 были достоверно выше, чем в контрольнойгруппе (р<0,005). Содержание ИЛ-8 не зависела от стадии заболевания печени.Наибольшее содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 отмечалось при ЦП. Во II-й группе ИЛ-6 и ИЛ-8были выше, чем в I-й (p<0,05), в III группе ИЛ-6 и ИЛ-8 были ниже, чем во второй(p<0,05), в IV-й группе выше, чем в I-й (р<0,005). Плотность печени достоверно (p<0,05)коррелировала с уровнем ИЛ-6 (r=0,47, p<0,05) и ИЛ-8 (r=0,58, p<0,05).

Выявленаотрицательная корреляция средней силы плотности печени с содержанием ТФР-β1 (r=0,35, p<0,05). Статистически значимых изменений ИЛ-12 выявлено не было. По данныммногофакторного линейного регрессионного анализа среди интерлейкинов независимуюассоциацию с плотностью печени показали содержание ТФР-β1 (beta=-0,35, p<0,05), ИЛ6 (beta=0,333, p<0,05) и ИЛ-8 (beta=0,389, p<0,05).13Таблица 3Содержание цитокинов у пациентов в сформированных группахПоказателиконтроль(n=15)ИЛ-6, пг/млИЛ -8, пг/мл0,5 [0,4-0,6]0,4 [0,3-0,5]ИЛ -12/р70, пг/мл88,7 [47,8101,2]35 [33-37]ИЛ -12/р40, пг/млТФР-β1, нг/млГруппы пациентовII (n=20)III (n=27)IV (n=18)(6,7±0,6 кПа)(20,2±8,6(61,7±13,3 кПа)кПа)1,6 [0,8-18,8]4,8 [1-15,8]2,6 [0,2-6,3]*3,2 [0,7-18,5] *5,3 [0-12,7]14,3 [1,2-18,2] 4,2 [0-11,7] 19,2 [6,95-51,25] *I (n=25)(5±0,9 кПа)78,7 [74,9-114,9]8,3 [6,8-10,2]76,7[33,3-101,4]77,8 [51,7-119,5]92,7[45,9-129,8]38 [29,3-50,3]41,6 [31,6-48]110[47,2-242,1]70,2[45,7-160,3]35,5[16,7-40,3]104,6 [77,5-174,8]84,55 [58,45-148]22,65[18,05-30,25] *Примечание:* - p<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с гр.I.При изучении содержания маркеров эндотелиальной дисфункции в группе I быловыявлено достоверное повышение (по сравнению с контрольной группой) VEGF-A,MCP-1 и s-VCAM-1, однако их содержание достоверно не различались между группами.Таблица 4Содержание маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов всформированных группахПоказателиГруппы пациентовII (n=20)III (n=27)(6,7±0,6 кПа)(20,2±8,6 кПа)контроль(n=15)I (n=25)(5±0,9 кПа)272,5[252-292]395[355-430]534[222,2-754,8]#480[388,5-544,5]#449,6[289,2-878,4]589,5 [521,5752,5]444 [171,7-724,4]440 [151,15-723,5]*533 [383-848]622,25 [383-848]s-VCAM, нг/мл682[653-707]850[565-1170] #840 [735-1380]1580 [11103227,5]**s-ICAM, нг/мл310[301-322]1,15 [1-1,3]300[230-380]0,8 [0,5-1,8]330 [250-420]480 [330-685]**VEGF-A, пг/млMCP-1, пг/млIV (n=18) (61,7±13,3кПа)2011,4[1137,5-3253,75]**,aa459,2 [340-620]**,aa0,7 [0-2]1,1 [0,3-3,05]*1,95 [0,45-8,9]*эндотелин,фмоль/млПримечание: # - p<0,05; ## - р<0,01 по сравнению с группой контроля; * - p<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с гр.I; а p<0,05; aa - р<0,01 между III и IV.В IV группе отмечалось достоверное снижение содержания VEGF-A (по сравнениюс гр.