Автореферат (Роль иммунно-воспалительных изменений в оценке алкогольного поражения печени. Торасемид sr в лечении отечно-асцитического синдрома при циррозе печени)

На правах рукописиБАЛАШОВА Анастасия АлександровнаРОЛЬ ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ОЦЕНКЕ ХАРАКТЕРААЛКОГОЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ. ТОРАСЕМИД SR В ЛЕЧЕНИИ ОТЕЧНОАСЦИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ14.01.04 - внутренние болезни14.03.06 - фармакология, клиническая фармакологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20172Работа выполнена на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональнойдиагностики медицинского института Федерального государственного автономногообразовательного учреждения Высшего образования «Российский университет дружбынародов»Научные руководители:доктор медицинских наук, профессор,академик РАНМоисеев Валентин Сергеевичдоктор медицинских наук, профессорКобалава Жанна ДавидовнаОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российскийнациональный исследовательский медицинскийуниверситет имени Н.И.

Пирогова»доктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры госпитальной терапии № 2ФГБОУ ВО «Московский государственныймедико-стоматологическийуниверситет им. А.И. Евдокимова»Никитин Игорь ГеннадиевичЕвдокимова Анна ГригорьевнаВедущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образованияПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской ФедерацииЗащита диссертации состоится «19» октября 2017 г. в 13 часов на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, г.Москва, ул. Вавилова, д.

61, ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ).С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке)Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).Автореферат размещен на сайте www.rudn.ruАвтореферат разослан « »2017 г.Ученый секретарь диссертационногосовета Д 212.203.18:доктор медицинских наук, профессорГ.К. Киякбаев3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыФиброзициррозпечениявляетсяследствиемпостоянноговоздействияповреждающих факторов, алкоголя, гепатотропных вирусов, лекарственных препаратов,а также следствием нарушения обмена веществ, избыточного накопления меди и железа,нарушение обмена углеводов и липидов (Ивкова А.Н., Никитин И. Г., Сторожаков Г. И.,2003).Проблема злоупотребления алкоголем и связанных с ним заболеваний насегодняшний день остается актуальной темой для специалистов широкого профиля.Злоупотребление алкоголем, согласно статистике, в 3,8% случаев является причинойсмерти во всем мире.

В Российской Федерации проблема хронической алкогольнойинтоксикации связана с избыточным потреблением алкоголя на душу населения(Моисеев B.C., 2009). Важность проблем, связанных с потреблением алкоголя, внастоящеевремяобусловленавысокойраспространенностьюиндуцированныхалкоголем соматических и психических расстройств, значительными последствиями дляздоровья населения, затратами, которые несет здравоохранение и общество в целом нарешение этих проблем. В результате цирроза печени (ЦП) и соматических заболеваний,вызванных потреблением алкоголя, средняя продолжительность жизни больныхсокращается на 10 лет (Хазанов А.И., 2006). В ответ на воздействие этанола в печениразвивается воспаление, запускаются процессы фиброгенеза и фибринолиза. В основеформирования фиброза печени лежит дисбаланс этих двух процессов (Lefkowitch J.H.,2005).

Вследствие преобладания первого над вторым происходит накоплениевнеклеточного матрикса, что приводит к финальной стадии фиброза печени — циррозу.В настоящее время определен механизм повреждающего действия алкоголя нагепатоциты, однако продолжаются исследования роли цитокинов в патогенезефиброгенеза.При воздействии различных патологических факторов на печень, реагируют нетолько гепатоциты, но микроциркуляторное русло. Эндотелий, являясь основнымкомпонентом микроциркуляторного русла, играет роль в регуляции проницаемостисосудов, контроле гемостаза, выполняет транспортную и барьерную функции, участвуетв регуляции процессов воспаления, регенерации и метаболизма экстрацеллюлярногоматрикса.

Дисфункция эндотелия относится к одному из патогенетически значимых4факторов, который может способствовать более тяжелому течению алкогольной болезнипечени (Ивашкин В.Т. и соавт., 2005; Никитин И.Г., 2009).У больных с ЦП развитие отечно-асцитического синдрома является наиболеечастым осложнением. Его развитие указывает на прогрессирование заболевания иассоциируется с 50 % летальностью в течение ближайших 5 лет. Пациенты сдекомпенсированнымалкогольнымЦПявляютсяпациентами,требующимимониторинга артериального давления, электролитов, а также активного контроля в/упоказателей на фоне мочегонной терапии, в связи с чем, эффективность и безопасностьдиуретиков является для них основополагающей характеристикой при ее проведении.Таким образом, актуальным является изучение механизмов прогрессированияфиброза, их диагностики и пути воздействия на патологический процесс.

Недостаточноданных о роли иммунно-воспалительных изменений в развитии фиброза печени призлоупотребление алкоголем, что требует дальнейшего изучения.Цель исследованияИзучить характер иммунно-воспалительных изменений у лиц, злоупотребляющихалкоголем, а также оценить эффективность и безопасность применения торасемидазамедленного высвобождения у пациентов с циррозом печени, осложнившимся отечноасцитическим синдромом.Задачи исследования1. Изучить степень фиброза печени с помощью количественной эластометрии улиц, злоупотребляющих алкоголем.2. Исследовать содержание прямых маркеров фиброгенеза (коллагена 4-го типа,гиалуроновой кислоты, ТИМП-1, ТИМП-2, YKL-40, ММП-2), маркеров эндотелиальнойдисфункции (VEGF-A, МСР-1, s-ICAM-1, s-VCAM-1, эндотелин), а также уровеньцитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ТФР-ß1), участвующих в регуляциивоспаления, при разной степени алкогольного фиброза печени.3.

Изучить ассоциации степени фиброза и содержания прямых маркеров фиброза,уровня цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции у лиц, злоупотребляющихалкоголем.4. Оценить эффективность и безопасность применения торасемида SR у пациентовс отечно-асцитическим синдромом нарандомизированном исследовании.фоне декомпенсации ЦП в открытом5Научная новизнаПоказано, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, без фиброза печени (F0) и сначальными степенями фиброза печени (F1/2) по сравнению с пациентами, незлоупотребляющимиалкоголем,всывороткекровидостоверноповышаютсяконцентрации прямых маркеров фиброза (коллаген IV типа, гиалуроновая кислота,ТИМП-1 и YKL-40).

При фиброзе 3-4 степени наблюдалось значительное повышениевсех исследованных маркеров фиброза.Установлено,сопровождаетсячтозлоупотреблениеизменениемалкоголемцитокиновогобезстатусафиброзаввидепечени(F0)повышенияпровоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и профиброгенного цитокина (ТФР-β1).Показано,чтоплотностьпеченипрямокоррелируетсконцентрациямипровоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и обратно коррелирует с профиброгеннымцитокином (ТФР-β1).Получены данные содержания маркеров эндотелиальной дисфункции при разныхстепенях алкогольного фиброза печени. Продемонстрировано повышение VEGF-A,MCP-1 и s-VCAM-1 у лиц, злоупотребляющих алкоголем без фиброза.

Показаноувеличение концентраций s-VCAM-1 и s-ICAM-1 и их корреляция со степеньюалкогольного фиброза печени.Показаны корреляционные связи маркеров фиброза, провоспалительных цитокинови маркеров эндотелиальной дисфункции между собой и степенью фиброза печени.Для биомаркеров, показавших наибольшую ассоциацию со степенью алкогольногофиброза печени, определены пороговые значения для наличия фиброза печени (>F0) идля наличия продвинутого фиброза и/или компенсированного цирроза печени (≥F3).При изучении эффектов краткосрочной терапии торасемидом замедленноговысвобождения у пациентов с отечно-асцитическим синдромом в исходе алкогольногоЦП показана эффективность применения данного препарата, а именно положительныедиуретический и натрийуретический эффекты, регресс отечно-асцитического синдрома,а также его безопасность в отношении артериального давления и электролитныхнарушений.Практическая значимостьОписаны корреляционные зависимости показателей фиброгенеза, воспаления идисфункции эндотелия, что говорит об их тесной патогенетической взаимосвязи.6Определенысывороточныебиомаркерынаиболееотражающиестепеньалкогольного фиброза печени: матриксная металлопротеиназа 2 (ММП-2) и ИЛ-8 длявыявления наличия фиброза печени (F>0) и ММП-2 и sVCAM-1 для выявления наличияпродвинутого фиброза печени (F≥3).Продемонстрирована целесообразность назначения торасемида замедленноговысвобождения у пациентов с алкогольным циррозом печени, осложненным асцитом, вдозе 10 мг/сутки.