Автореферат (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 5

У пациентов с плотностью печени ≥12,5 кПа отмечался болеедлительный анамнез СН (4,9±3,5 и 2,4±1,6 лет, p=0,011), чаще наблюдались симптомызастоя (таб. 10).Таблица 10.Симптомы застоя у пациентов в зависимости от плотности печениПризнак<12,5 кПа (n=16)≥12,5 кПа (n=41)Асцит, n (%)4 (25)21 (51,2)*Гепатомегалия, n (%)4 (25)34 (82,9)**Хрипы, n (%)13 (81,3)41 (100)*Набухание шейных вен, n (%)5 (31,3)23 (56,1)*Набухание шейных вен, см11±38±2*Гидроторакс, n (%)2 (12,5)25 (60,9)**Расширение нижней полой вены, n (%)9 (56,3)34 (82,9)*χ22,913,95,42,98,95,8Примечание: *p <0,05, ** p <0,01 – достоверность различий группы с плотностью печени ≥12,5 кПа посравнению с группой с плотностью печени <12,5 кПаУ пациентов с повышением плотности печени ≥12,5 кПа преобладал IV ФК NYHA(92,7 и 31,3%, p<0,001, χ2=22,1), тяжелая трикуспидальная (60,9 и 12,5%, p<0,05, χ2=7,4) имитральная недостаточность (60,9 и 18,8%, p<0,05, χ2=4.3).Плотность печени достоверно (p<0,05) коррелировала с продольным размером правогопредсердия (r=0,65), отражающим центральное венозное давление, а также со значениямиактивного и реактивного сопротивлений по данным БИВА (r=-0,64 и r=-0,61,соответственно), ФВ ЛЖ (r=-0,54), ОТС (r=-0,495), уровнем САД и пульсового АД припоступлении (r=-0,29 и r=-0,34, соответственно), что указывает на ассоциации данных ФЭМс параметрами гемодинамики, статусом гидратации и ремоделированием ЛЖ.На фоне терапии СН наблюдалось достоверное уменьшение плотности печени приФЭМ до значения 11,8 (6,8;22,8) кПа при выписке (p<0,05).

Лишь у одного пациентанаблюдалась нормализация плотности печени до значения <5,9 кПа, в то же время частотаповышения плотности печени сдвигалась с сторону меньших значений: плотность печени≥5,9, ≥7,2, ≥9,5 и ≥12,5 кПа определялась у 11 (19,3%), 4 (7%), 11 (19,3%) и 30 (52,6%)пациентов, соответственно.Изучение влияния нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость ибезопасность однократной инфузии агониста рецепторов релаксина серелаксина в дозе30 мкг/кг/сут в течение 24 часов у пациентов с печеночной недостаточностью посравнению со здоровыми лицами.Установлено, что ФК параметры серелаксина были сопоставимы между группами сразличной степенью печеночной недостаточности и здоровыми лицами (таб.

11). Крометого, статистический анализ первичных некомпартментных параметров ФК (кроме объемараспределения) не выявил различий между группами с различной степенью печеночнойнедостаточности, а также различий между пациентами с заболеваниями печени и здоровымидобровольцами (таб. 12).17Таблица 11.Первичные и вторичные некомпартментные фармакокинетические параметрыФК параметрСтепени печеночной недостаточностиГруппаконтроляЛегкая (n=9)УмереннаяТяжелая (n=8)(n=24)(n=8)AUC0-48h, ч*кг*нг/мл/мкг10,1 (15,7)10,5 (34,3)9,9 (27,9)10,2 (23,1)AUC0-∞, ч*кг*нг/мл/мкг10,2 (15,7)10,6 (33,9)10,0 (28,2)10,3 (23,4)C24h, кг*нг/мл/мкг0,383 (21,8)0,347 (70,1)0,410 (27,0)0,394 (25,2)Cреднее время удержания, ч3,55 (12,3)3,77 (29,5)4,25 (24,3)3,29 (38,2)Т1/2, ч7,64 (8,5)7,74 (12,5)6,87 (24,1)7,82 (22,0)Клиренс, мл/кг*ч98,1 (15,7)94,4 (33,9)99,6 (28,2)97,5 (23,4)Vss, мл/кг348 (20,7)355 (49,2)422 (29,5)320 (41,1)Примечание: данные представлены как среднее геометрическое (коэффициент вариации, %)Таблица 12.Статистический анализ первичных некомпартментных параметровПараметры ФКСтепеньСредние геометрическиеОтношение геометрическихпеченочнойвеличин, печеночнаяГруппа сГруппанедостаточностипеченочнойконтроля недостаточность/ здоровые(90%ДИ)недостаточностью(n=8)(n=8)AUC0-48h,Легкая10,110,40,973 (0,821-1,154)ч*кг*нг/мл/мкгУмеренная10,58,941,17 (0,942-1,452)Тяжелая9,9211,30,878 (0,667-1,155)AUC0-∞,Легкая10,210,50,975 (0,822-1,157)ч*кг*нг/мл/мкгУмеренная10,69,021,18 (0,948-1,457)Тяжелая10,011,50,877 (0,666-1,154)C24h,Легкая0,3830,410.924 (0,689-1,238)кг*нг/мл/мкгУмеренная0,3470,341.01 (0,665-1.520)Тяжелая0,4100,430.955 (0,753-1,211)Для изучения взаимосвязи между распределением серелаксина и печеночнойнедостаточностью был выполнен регрессионный анализ.

Данные показали незначительноеповышение среднего значения показателей AUC0-∞ и C24h при ухудшении функциипечени. Однако эти эффекты не достигли статистической значимости (рис. 11).Нежелательные явления отмечены у 5 участников: у 2 пациентов с умереннойпеченочной недостаточностью и 3 здоровых добровольцев. Одно НЯ, головная боль уздорового добровольца, предположительно было связано с исследуемым препаратом. ДваНЯ (диспепсия и головная боль) были умеренно выраженными, все другие - незначительновыраженными.

Серьезных НЯ не было, и все зарегистрированные НЯ завершились безпоследствий.В целом САД, ДАД на фоне инфузии серелаксина снижались, однако у участниковфармакологических исследований не наблюдалось признаков гипотонии или снижения АДменее 90/50 мм рт. ст., которые бы потребовали прекращения введения препарата потребованиям протокола.18Рисунок 11. Регрессионный анализ первичных фармакокинетических параметров в зависимости отстепени печеночной недостаточности.Доза-нормированные показатели AUC0–∞ (А) и С24h (Б) серелаксина нанесены в зависимости отколичества баллов по шкале Чайлд-Пью у всех пациентов с печеночной недостаточностью посравнению со здоровыми лицами.- легкая печеночная недостаточность (n=8); - умеренная печеночная недостаточность (n=8);печеночная недостаточность (n=8); - здоровые (n=24).- тяжелаяИзучение иммуногенности серелаксина.Только у одного из участников КФ исследования были обнаружены антисерелаксиновые АТ.

Они обнаруживались перед инфузией и на 15 день после прекращенияинфузии с одинаково низкими титрами, ненейтрализующим характером, что указывает наотсутствие влияния терапии серелаксином на выработку АТ. Ни у одного из 7 пациентов сХСН, получавших трехкратно инфузию серелаксина не выявлено антисерелаксиновых АТ.Таким образом, введение серелаксина в стандартной дозе 30 мкг/кг/сут несопровождалось развитием клинически значимых НЯ и не ассоциировалось с образованиеманти-серелаксиновых АТ. Не получено влияния кратности введения препарата на рискиммуногенности.

Полученные результаты имеют важное практическое значение, посколькупозволяют повторно применять серелаксин у пациентов с ДСН, без риска нейтрализацииэффекта препарата или изменения его ФК, а также без повышения потенциального рискаразвития НЯ.19ВЫВОДЫ1. Сердечно-печеночный синдром определяется у 85,1% пациентов с декомпенсациейСН, чаще умеренного и смешанного характера, и ассоциируется с более тяжелым вариантомСН: более выраженными нарушениями системной гемодинамики, структурнофункциональными изменениями миокарда и клапанными нарушениями, потребностью ввазопрессорной и инотропной поддержке. Риск развития СПС увеличивают тяжелая ТР,КДР ПЖ>3,1 см, ЧСС>115 ударов в минуту при поступлении, ФВ<31%, постоянная формаФП, гидроторакс, асцит. Независимыми предикторами смерти в течение 6 мес послевыписки являются индекс MELD >10,4 и АСТ >50 Ед/л.2.

Сердечно-печеночный синдром ассоциирован с внебольничным ОПП придекомпенсации СН. Сочетание внебольничного ОПП и СПС наблюдается у 20,1%пациентов и характеризуется более выраженными признаками гипоперфузии и застоя инеблагоприятным прогнозом – большей длительностью госпитализации и тенденцией кувеличению риска смерти в течение 6 мес. Независимыми предикторами сочетанногоповреждения почек и печени являются исходная СКФ <45 мл/мин/1,73 м2, САД <110 ммрт.ст. при поступлении, потребность в вазопрессорах, гидроперикард, ФВ ЛЖ <35%.3.

У пациентов с ДСН наблюдается увеличение плотности печени, оцененной прифиброэластометрии. Увеличение плотности печени ≥12,5 кПа по даннымфиброэластометрии связано с более длительным анамнезом СН, большей частотойкоморбидных состояний, более тяжелым профилем декомпенсации СН (высоким ФКNYHA, более выраженными клиническими признаками застоя и гипергидратацией поданным БИВА).4. Фармакокинетические параметры серелаксина при однократном 24-часовомвведении сопоставимы между группами с различной степенью печеночной недостаточностии здоровыми добровольцами.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночнойнедостаточностью инфузия серелаксина хорошо переносится, не оказывает влияния напараметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности.5. Серелаксин обладает крайне низким риском иммуногенности. Обнаруженыненейтрализующие анти-серелаксиновые антитела в низких титрах у одного участникафармакокинетического исследования перед инфузией и на 15 день после прекращенияинфузии серелаксина. Многократное введение препарата не ассоциировано с увеличениемриска иммуногенности.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1. Рекомендовано стратифицировать всех пациентов с ДСН по риску развития СПС исочетанного повреждения печени и почек.

Вероятность развития СПС увеличивают тяжелаятрикуспидальная регургитация, дилатация правого желудочка, ЧСС >115 уд./мин, ФВ <31%,постоянная форма ФП, гидроторакс и асцит. Факторами, повышающими вероятность сочетанияСПС и внебольничного ОПП, являются СКФ <45 мл/мин/1,73 м2, САД <110 мм рт.ст. припоступлении, потребность в вазопрессорах, гидроперикард, ФВ <35%.2. Всем пациентам с ДСН рекомендуется определять лабораторные маркерыповреждения печени для выявления группы риска неблагоприятных исходов. О повышениириска смерти в течение 6 мес после выписки свидетельствуют повышение индекса MELD>10,4 (ОШ 3,05, ДИ 1,58-5,91, p <0,05) и АСТ >50 Ед/л (ОШ 2,5, ДИ 1,29-4,83, p <0,05) припоступлении.3.