Автореферат (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина)

На правах рукописиСОЛОВЬЕВА АНЖЕЛА ЕВГЕНЬЕВНАСЕРДЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИСЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ,ПРЕДИКТОРЫ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.ЭФФЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ СЕРЕЛАКСИНА14.01.05 – кардиология14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква 20172Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Медицинскогоинститута Федерального государственного автономного образовательногоучреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов»Научные руководители:доктор медицинских наук, профессордоктор медицинских наук, профессорКобалава Жанна ДавидовнаВиллевальде Светлана ВадимовнаОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой госпитальной терапии№1 лечебного факультета ФГБОУ ВОРоссийский национальный исследовательскиймедицинский университет имениН.И.

Пирогова Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииГордеев Иван Геннадьевичдоктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры клиническойфармакологии и терапии ФГБОУ ДПОРоссийская медицинская академиянепрерывного профессионального образованияМинистерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииГиляревский Сергей РуджеровичВедущая организация:Научно-исследовательский институт им.

А.Л. Мясникова ФедеральногоГосударственного Бюджетного Учреждения «Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииЗащита состоится «30» марта 2017 г. в 13 часов на заседании диссертационного советаД 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, г.Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека)ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6Автореферат разослан «__» _______________ 2017 г.Ученый секретарь диссертационного советаД 212.203.18:доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г.К.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы.Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всех болезнейсердца и одну из главных медико-социальных проблем во всем мире [РКО/ОССН, 2012;ESC, 2016]. Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологическихмеханизмов и лечении стабильной хронической СН (ХСН) [ESC, 2016], декомпенсация СН(ДСН) остается ведущей причиной госпитализации и смертности пациентов [ТерещенкоС.Н., 2016; Фомин И.В., 2016; Gheorghiade M.

2009; Mebazaa A., 2015], что обусловливаетнеобходимость поиска предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.Существенный вклад в прогрессирование заболевания и прогноз при ДСН вноситразвитиедисфункциипериферическихорганов-мишеней.Хорошоизученынеблагоприятные последствия острого повреждения почек (ОПП), обозначаемого терминомострый кардиоренальный синдром (КРС) [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2014; Ronco C.,2009-2014].

В противоположность этому, прогностическое значение сердечно-печеночногосиндрома (СПС), отражающего повреждение печени при СН, изучено недостаточно. Данныео распространенности и ассоциациях СПС при ДСН в российской популяции отсутствуют.При ретроспективном анализе крупных международных клинических исследований приострой СН (ОСН) СПС наблюдался в среднем у 40% пациентов и ассоциировался снеблагоприятным прогнозом [Nikolaou M., 2013; Samsky M., 2015; Biegus J., 2016], однакопредикторы развития и возможности профилактики СПС к настоящему времени остаютсянеопределенными. Изучение частоты, фенотипов, клинико-лабораторных ассоциаций ипрогностического значения СПС при ДСН в реальной клинической практике может статьосновой для разработки оптимального лечения пациентов с ОСН и сопутствующимкардиогенным повреждением печени.Длительное течение СН сопровождается прогрессирующим развитием фиброзапечени с нарушением ее синтетической функции, неблагоприятно влияющей на прогноз[Samsky M., 2013; Ford R., 2015].

Неинвазивным методом диагностики фиброза печени вклинической практике является фиброэластометрия (ФЭМ) печени, во многих случаяхзаменяющая выполнение биопсии [Павлов Ч.С., 2008; Морозов С.В., 2013; Castera L., 2010].Данные о возможности применения ФЭМ в оценке кардиогенного нарушения функциипечени при ДСН неоднозначны [Colli A., 2010; Hopper I., 2012; Nishi H., 2015], в связи с чемактуально изучение диагностических возможностей ФЭМ печени в данной популяциипациентов.Нарушение функции печени может влиять на фармакокинетику (ФК) ифармакодинамику лекарственных средств (ЛС), метаболизирующихся в печени, а такжеувеличивать вероятность развития нежелательных лекарственных реакций [Кобалава Ж.Д.,2010; Ogawa R., 2014; Lainscak M., 2016]. Применение ЛС у пациентов с нарушениемфункции печени основывается на результатах клинико-фармакологических (КФ)исследований.

Одним из инновационных препаратов в лечении ОСН являетсяпериферический вазодилататор серелаксин [Жиров И.В., 2016; Teerlink J., 2013; Tietjens J.,2016]. Серелаксин по своей структуре идентичен вырабатывающемуся в организме гормонурелаксину-2, участвующему в системно-гемодинамических адаптивных измененияхорганизма при беременности. Как рекомбинантная молекула естественного гормона,подобно другим терапевтическим белкам, серелаксин способен вызывать образованиеаутоантител и может привести к развитию реакций гиперчувствительности [EMA, 2014].Учитывая возможность применения препарата при ДСН с сопутствующим СПС,4необходимо изучение ФК и безопасности серелаксина у пациентов с нарушенной функциейпечени в КФ исследовании, а также оценка риска иммуногенности препарата.Степень разработанности темы: Особенности СПС при ДСН в основном изучалисьретроспективно, при анализе данных зарубежных крупных регистров илирандомизированных клинических исследований [van Deursen V.M., 2010, 2014; AmbrosyA.P., 2013, 2015; Brisco M., 2013, 2015; Giallourakis C., 2013; Nikolaou M., 2013; Ford R., 2014;Laribi S., 2014; Scholfield M., 2014; Poelzl G., 2015; Tapper E.B., 2015; Vyskocilova K., 2015;Biegus J., 2016; Okada A., 2016; Samsky M.D., 2016], большинство из которых опубликованов последние годы, что подчеркивает научную новизну темы.

Важно отметить, что в РоссииСПС изучался лишь у пациентов с ХСН [Резник Е.В., 2016; Кинзерская М.Л., 2008],оценкахарактеристик СПС при ДСН проводится впервые. В отечественной практике непроводилось исследования плотности печени у пациентов с ДСН, а немногочисленность ипротиворечивость подобных работ в зарубежной литературе [Sagir A., 2008; Colli A., 2010;Millonig G., 2010; Hopper I., 2012; Taniguchi T., 2014; Nishi H., 2015] подтверждаетнеобходимость дальнейшего изучения роли ФЭМ в оценке кардиогенного поврежденияпечени при ДСН. Учитывая неприемлемо высокую заболеваемость и смертность при ДСНи надежды, возлагаемые на инновационный препарат серелаксин для лечения даннойпопуляции пациентов, актуально изучение его безопасности серелаксина у пациентов с ДСНи нарушениями функции печени, а также оценка риска иммуногенности препарата, в томчисле при многократном введении.

Клиническая эффективность серелаксина вотечественной литературе представлена несколькими клиническими описаниями [КовалеваГ.В., 2015; Шпагина Л.А., 2015, 2016; Жиров И.В., 2016], с демонстрациейорганопротективных эффектов и безопасности.Цель исследования: изучить фенотипы и клинико-инструментальные ассоциациисердечно-печеночного синдрома у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностии влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасностьсерелаксина.Задачи исследования:У пациентов, госпитализированных с декомпенсацией сердечной недостаточности1.

Изучить распространенность, выраженность, предикторы и прогностическоезначение сердечно-печеночного синдрома.2. Изучить клинико-лабораторные ассоциации сердечно-печеночного синдрома скардиоренальным синдромом.3. Изучить ассоциации плотности печени при фиброэластометрии с лабораторнымипоказателями повреждения печени, структурно-функциональными характеристикамимиокарда и гемодинамическим профилем сердечной недостаточности.4. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику,переносимость и безопасность однократной инфузии агониста рецепторов релаксинасерелаксина 30 мкг/кг/сут в течение 24 часов у пациентов с печеночной недостаточностью.5. Оценить иммуногенность cерелаксина при однократном введении препаратаздоровым добровольцам и пациентам с нарушенной функцией печени, и при трехкратнойинфузии препарата пациентам с ХСН.Научная новизнаИзучена распространенность, тяжесть, варианты и детерминанты развития СПС упациентов, госпитализированных с ДСН.

Установлено, что СПС встречается у 85,1%пациентов, преимущественно представлен смешанным вариантом, проявляющимся5сочетанным повышением маркеров цитолиза и холестаза, чаще носит умеренный иперсистирующий характер. Установлено, что частота СПС выше при гемодинамическомпрофиле «мокрый, холодный», у пациентов со снижением фракции выброса (ФВ) иувеличением функционального класса СН (NYHA). Выявлено, что индекс MELD >10,4 иаспарагинаминотрасфераза (АСТ) >50 Ед/л являются независимыми предикторами смертив течение 6 мес наряду с повышением NT-proBNP, САД <110 мм рт.ст. при поступлении иФВ <35%.Проанализированы ассоциации СПС с нарушением функции почек у пациентов сДСН, выявлена ассоциация СПС только с внебольничным ОПП.

Сочетание поврежденияпечени и внебольничного ОПП выявлено в 20,1% случаев. Независимыми факторами,увеличивающими риск сочетанного повреждения печени и почек, являются (в порядкеуменьшения значимости): исходная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45мл/мин/1,73 м2, САД <110 мм рт.ст. при поступлении, потребность в вазопрессорах,гидроперикард, ФВ <35%.