Автореферат (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 3

Оценивали два компонента электрического импеданса тканей:активное сопротивление R (субстрат - внеклеточная и внутриклеточная жидкости) иреактивное сопротивление Xс (субстрат – клеточные мембраны (диэлектрическиеперегородки между проводящими областями)) по стандартной одночастотнойтетраполярной методике на частоте 50кГц.

Величину R и Хс приводили по росту.Плотность печени методом ФЭМ оценена у 57 пациентов с ДСН (67.9±10.1 лет,мужчины 68.4%), сопоставимых по клинико-лабораторным параметрам с основной группой.Исследование проводили в первые 48 часов госпитализации и при выписке (в среднем на11±5 сутки) на аппарате FibroScan® 502 touch (Echosens, Франция) по стандартнойметодике. Валидными считались исследования с более чем 60% успешными измерениями.Определяли показатель плотности (эластичности) печени (кПа), интарквартильный размах(IQR) (%). Из исследования были исключены пациенты с анамнезом первичногозаболевания печени, невалидными измерениями.

Для ориентировочной оценки плотностипечени при ДСН использовались отрезные значения, полученные в крупных зарубежныхметаанализах и отечественных исследованиях при сопоставлении данных биопсии и ФЭМпечени, рекомендованные для клинической интерпретации стадий фиброза [Морозов С.В.,2010, 2013; Castera L., 2010]: ≤5,8 кПа – для нормальной плотности печени, ≥5,9 – для стадиифиброза F1, ≥7,2 кПа - F2, ≥9,5 кПа - F3, ≥12,5 кПа – для F4 (цирроза печени).Кратко- и долгосрочный прогноз оценивали с учетом длительности и исходовгоспитализации и частоты смерти и повторных госпитализаций по сердечно-сосудистымпричинам через 6 мес (данные были доступны у 280 (86,9%) пациентов).Влияние печеночной недостаточности на ФК серелаксина изучено в открытомисследовании в параллельных группах у 49 участников без анамнеза СН.

25 участниковимели различную степень печеночной недостаточности (лёгкую, умеренную и тяжелую,соответственно классам А, В и С по классификации Чайлд-Пью) вследствие цирроза печениразличной этиологии (гепатит С (n=6), гепатит В (n=12), аутоиммунный гепатит (n=7)).Контрольную группу составили 24 здоровых добровольца, подобранных к каждомупациенту с печеночной недостаточностью по демографическим показателям (раса, пол,возраст (±5 лет)) и весу (±15%) (таб.

3).Таблица 3.Исходные характеристики групп в клинико-фармакологическом исследованииПеченочная недостаточностьПациенты с печеночной ГруппанедостаточностьюконтроляЛегкаяУмеренная Тяжелая(n=25)(n=24)(n=9)(n=8)(n=8)Возраст, лет53,8±5,651,4±6,450,3±12,251,9±8,352,2±9,5Мужской пол, n (%)6 (66,7)5 (62,5)5 (62,5)16 (64,0)15 (62,5)2ИМТ, кг/м28,3±4,127,9±5,129,1±4,428,4±4,427,1±4,1Примечание: средние величины представлены в виде M±SD10Пациентов включали с ЧСС 45-100 уд/мин и уровнями САД и ДАД 100-159 и 60-109мм рт.ст. при печеночной недостаточности и 100-<140 и 60-<95 мм рт.ст. у здоровыхдобровольцев, соответственно. Критериями исключения были поражение печенивследствие внепеченочных заболеваний, гиперчувствительность к исследуемому препарату,значимые ЭКГ-изменения, любое хирургическое или медицинское состояние, котороемогло оказать существенное влияние на распределение и выведение препарата.Все участники исследования получали однократную 24-ч внутривенную инфузиюсерелаксина 30 мкг/кг/сут.

Параметры ФК серелаксина оценивались до, через 15 мин, 1, 3,6, 12, 24 ч после начала инфузии и через 48 ч после окончания инфузии. Концентрациюсерелаксина в сыворотке определяли с помощью валидированного «сэндвич»-методаиммуноферментного анализа. Первичными некомпартментными параметрами ФК былипоказатели АUC от нулевой до концентрации препарата в сыворотке крови через 48 ч(AUC0-48h) и AUC от нуля до бесконечности (AUC0-∞) и концентрация препарата всыворотке крови через 24 ч инфузии (C24h). С учетом фактически установленных доз укаждого пациента представлены доза-нормализованные параметры ФК.

Дополнительныминекомпартментными параметрами ФК были среднее время удержания препарата в плазмекрови, период полувыведения (Т1/2), системный клиренс в сыворотке крови и объемраспределения в равновесном состоянии (Vss). Величины AUC0-48h, AUC0–∞ и С24hсравнивали между группами с различной степенью печеночной недостаточности и междугруппами лиц с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.Иммуногенность серелаксина изучена при проведении однократной 24-чвнутривенной инфузии препарата в дозе 30 мкг/кг/сут у пациентов с нарушением функциипечени и здоровых добровольцев определением АТ к серелаксину в образцах сыворотки довведения препарата и на 15 сут после введения (таб.

8).Для оценки влияния кратности введения на риск образования антисерелаксиновыхАТ, выполнено исследование безопасности и иммуногенности серелаксина при еготрехкратном 48-ч введении с интервалом в 4 нед у 7 пациентов со стабильной ХСН II-IIIфункционального класса NYHA, получающих стандартную терапию СН, с уровнем NTproBNP >300 пг/мл (100% мужчины, возраст 70,3±7,4 лет, анамнез ХСН 4,9±2,2 лет, ФВ37,7±4,4%). Уровни антисерелаксиновых АТ оценивали до введения препарата, позавершении 48-ч инфузии и через 2 нед, согласно рекомендациям по оценкеиммуногенности [CHMP guideline, 2007]. Для образцов, взятых после инфузии препарата,применялся специальный валидированный трехуровневый подход с использованием методаиммунодеплеции.

Образцы сыворотки, положительные на антисерелаксиновые АТ, былипротестированы на их способность нейтрализовать биологическую активность серелаксинас помощью валидированного метода количественного определения биологическойактивности.Оценка безопасности серелаксина в фармакологических исследованиях включалафизический осмотр, определение АД и ЧСС, оценку ЭКГ в 12 отведениях, стандартноеклинико-лабораторное обследование (клинический и биохимический анализы крови,коагулограмма и общий анализ мочи) на скрининге, непосредственно перед, во время ипосле инфузии препарата, а также на завершающем визите. Все участники опрашивались наналичие нежелательных явлений (НЯ).Статистический анализ результатов исследования проводился с использованиемпакета прикладного программного обеспечения Statistica (версия 8.0) с применениемстандартных алгоритмов вариационной статистики.

Количественные данные представленыв виде M±SD (среднее значение ± стандартное отклонение) при нормальном распределенииданных, Me (IQR) (медиана (интерквартильный размах)) – при асимметричном11распределении. Качественные переменные описывали абсолютными (n) и относительными(%) значениями. Для сравнения частот признаков пользовались критерием хи-квадратПирсона (χ2).

Оценку достоверности различий в одной группе в разных точках проводилипо W-критерию Уилкоксона. Значимым считали р<0,05. Для сравнения трех независимыхгрупп использовали критерий Краскела-Уоллиса с уровнем статистической значимостиp<0,017. Все переменные со значимыми межгрупповыми различиями были включены вмногофакторный регрессионный анализ, определялось отношение шансов (ОШ) и 95%доверительный интервал (ДИ).

Для оценки диагностической эффективности показателейиспользовали ROC–анализ с определением площади по ROC-кривой (AUC). Определялиоптимальные пороговые значения для максимальной суммы чувствительности испецифичности, позитивную и негативную прогностическую значимость (ППЗ и НПЗ).В КФ исследовании отдельно определяли логарифм-трансформированные параметрыФК с использованием линейной смешанной модели влияния.

Каждую группу с легкой,средней и тяжелой печеночной недостаточностью рассматривали в качествефиксированного эффекта, каждую подобранную по демографическим характеристикампару контрольной группы - в качестве случайного эффекта. Различия между группами сразличной степенью печеночной недостаточности и контрольной группой оценивали пологарифметической шкале с соответствующими 90% ДИ. Для всех пациентов с печеночнойнедостаточностью выполняли регрессионный анализ первичных параметров ФК и балловпо шкале Чайлд-Пью, который демонстрировали диаграммами рассеяния.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯИзучение распространенности, выраженности, предикторов и прогностическогозначения сердечно-печеночного синдрома.Сердечно-печеночный синдром наблюдался у 274 (85,1%) пациентов спреимущественным повышением маркеров холестаза (рис. 1).

У большинства пациентовповышение печеночных маркеров было умеренным и не превышало 3 верхних границнормы (ВГН) (таб. 4). Установлено, что у пациентов с ДСН преобладал смешанный вариантСПС (n=183 (66,8%)), реже наблюдался холестатический вариант СПС (n=90 (32,8%)), уодного пациента выявлен гепато-целлюлярный вариант (0,4%), представленныйизолированным повышением АЛТ и АСТ) (рис. 2).Таблица 4.Степень повышения печеночных маркеров, n (%)Показатель>1 ВГН>2 ВГН >3 ВГН >5 ВГНАЛТ, n=5029 (58)9 (18)8 (16)4 (8)АСТ, n=4632 (69,6)10 (21,7)4 (8,7)0 (0)ПБил, n=262 82 (31,3)68 (25,9) 64 (24,4) 48 (18,4)ОБил, n=192 152 (79,2) 34 (17,7)6 (3,1)0 (0)ГГТ, n=10242 (41,2)32 (31,4) 28 (27,4)0 (0)ЩФ, n=9075 (83,3)12 (13,3)3 (3,3)0 (0)81,4%59,6%15,5% 14,3%27,9% 31,7%41,3% 47,6%АЛТ АСТ ПБил ОБил ЩФ ГГТ МНО ПИ Рисунок 1.

Частота повышениямаркеров повреждения печени0,4%66,8%32,8%Гепато-целлюлярныйХолестатическийСмешанныйРисунок 2. Распространенность вариантов СПС у пациентов с ДСН12У пациентов с многократной оценкой уровня маркеров повреждения печени анализтраектории их значений за время госпитализации не выявил определенных трендов изакономерностей динамики как во всей группе, так в подгруппах с и без развития СПС.На основании оценки печеночных маркеров в динамике (в среднем на 5,6±3,2 сутки)проанализирована транзиторность СПС. У пациентов с СПС наблюдалось достоверноеснижение всех печеночных маркеров (рис. 3), однако не у всех пациентов их уровнидостигли нормальных значений.