Автореферат (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 2

Сочетание СПС и внебольничного острого повреждения почекассоциировано с большей длительностью госпитализации и тенденцией к увеличению рискасмерти в течение 6 мес.Установлено, что у всех пациентов с ДСН определяется увеличение плотности печенипо данным фиброэластометрии, в 71,9% случаев ≥12,5 кПа. Пациенты с плотностью печени≥12,5 кПа характеризовались более длительным анамнезом ХСН, большей частотойкоморбидности (хронической анемии, хронической болезни почек (ХБП), артериальнойгипертонии (АГ)), IV функционального класса NYHA, тяжелой митральной итрикуспидальной регургитации, более низкой ФВ, более выраженным системным застоем.Выявлена положительная корреляция плотности печени с продольным размером правогопредсердия, отрицательная – с параметрами застоя по данным биоимпедансного векторногоанализа (БИВА), ФВ и относительной толщиной стенок (ОТС) ЛЖ, уровнями САД ипульсового АД при поступлении.В открытом фармакокинетическом исследовании в параллельных группах упациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровыхдобровольцев установлено, что печеночная недостаточность не влияет на ФК и профильбезопасности серелаксина.Установлено, что терапия серелаксином не ассоциирована с выработкой антител (АТ)при однократной 24-часовой инфузии (n=49) у пациентов у пациентов с легкой, умереннойи тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев.

Продемонстрированоотсутствие влияния трехкратного 48-ч введения серелаксина с интервалом в 4 нед на рискиммуногенности у пациентов с ХСН (n=7).Практическая значимостьУстановлено, что СПС высоко распространен в популяции пациентов с ДСН и частоимеет стойкий характер, что следует учитывать при назначении препаратов,метаболизирующихся через печень. Выявлено, что развитие СПС ассоциировано с болеетяжелым профилем ДСН, в связи с чем рутинный анализ лабораторных маркеровповреждения печени позволяет идентифицировать пациентов с более выраженныминарушениями гемодинамики и может определять характер терапевтического воздействия.Группу риска неблагоприятных исходов составляют пациенты с ДСН и повышениеминдекса MELD >10,4 и АСТ >50 Ед/л при поступлении.Установлена высокая частота сердечно-почечно-печеночных взаимодействий приДСН, что указывает на общие патофизиологические механизмы кардиогенногоповреждения органов и предполагает необходимость тщательного мониторированияфункции почек и печени в данной популяции пациентов.6Показано, что в увеличение плотности печени по данным ФЭМ у пациентов с ДСНвносят вклад предшествующий анамнез ХСН, высокий функциональный класс NYHA,клапанные нарушения и системный застой, что целесообразно учитывать приинтерпретации результатов исследования у пациентов с хроническими некардиальнымизаболеваниями печени.Продемонстрировано, что фармакокинетические параметры серелаксина у пациентовс различной степенью печеночной недостаточности сопоставимы с пациентами снормальной функцией печени при хорошей переносимости и безопасности препарата, всвязи с чем при стандартном 48-ч режиме внутривенной инфузии у пациентов с нарушениемфункции печени коррекции дозы серелаксина не требуется.Не получено данных об иммуногенности серелаксина.

При многократном введениипрепарата антисерелаксиновых АТ не обнаружено, в связи с чем вероятность нейтрализациидействия серелаксина при повторном его применении минимальна.Положения, выносимые на защиту1. Сердечно-печеночный синдром у пациентов с ДСН наблюдается в 85,1% случаев,чаще представлен смешанным вариантом (66,8%), ассоциируется с более тяжелым течениемСН, более выраженными признаками гипоперфузии и системного застоя, большей частотойсмерти в течение 6 мес после выписки.2.

Повреждение печени и почек при ДСН часто носит сочетанный характер (20,1%) иассоциируется между собой, с более выраженными структурно-функиональнымиизменениями миокарда ЛЖ, воспалением, более высокой частотой известной ХБП,признаками гипоперфузии (низким САД и пульсовым АД при поступлении) и застоя(набуханием шейных вен, гепатомегалией) и характеризуется неблагоприятнымипрогнозом.3. Плотность печени при ФЭМ повышена у всех пациентов, госпитализированных сДСН.

Увеличение плотности печени ≥12,5 кПа ассоциировано с анамнезом ХСН,коморбидностью, IV функциональным классом NYHA, низкой ФВ, клапанныминарушениями и застоем крови.4. Печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику и профильбезопасности серелаксина.5.

Введение серелаксина не ассоциируется с образованием анти-серелаксиновыхантител.Внедрение в практикуРезультаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс накафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии, кафедревнутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышенияквалицикации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбынародов», а также в практическую работу кардиологических, терапевтических отделений,отделения реанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГБУЗ ГКБ№64ДЗМ (Москва).Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтикивнутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского института ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ No64 ДЗМ г.Москвы 27 октября 2016 г.

Основные положения диссертации доложены на XV ежегодномКонгрессе «Сердечная недостаточность’ 2015» (Москва, 2015), XXIII Российскомнациональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), Европейскомкардиологическом конгрессе (Лондон, 2015), 53-ом Конгрессе Европейской почечной7ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Вена, 2016),Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2015; Париж, 2016),Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Севилья, 2015; Флоренция, 2016),Всероссийских конференциях «Противоречия современной кардиологии: спорные инерешенные вопросы» (Самара, 2015,2016), Всероссийской научно-практическойконференции с международным участием «Инновационная кардиоангиология» (Москва,2016), Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH (Москва, 2015, 2016).Публикации.

По результатам диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 4работы в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоитиз введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственныхисследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, описания двухклинических случаев и списка литературы, включающего 55 отечественных и 169зарубежных источников.

Работа содержит 51 таблицу и 38 рисунков.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования.Работа состоит из трех частей. Первая часть – ретро-проспективное исследованиеСПС у пациентов, госпитализированных с ДСН; вторая – изучение ассоциаций плотностипечени при ФЭМ у пациентов с ДСН; третья – открытое фармакокинетическое исследованиев параллельных группах по оценке влияния печеночной недостаточности на ФК,безопасность и переносимость серелаксина у пациентов с печеночной недостаточностью посравнению со здоровыми лицами и изучение иммуногенности препарата при егооднократном и многократном применении.В исследование частоты и фенотипов СПС включено 322 пациента (190 (59%)мужчины, возраст 69,5±10,6 (от 39 до 87) лет, длительность СН 4,2±2,9 лет),госпитализированных с ДСН (таб.

1), под которой понимали быстрое появление илиухудшение симптомов СН при наличии объективных признаков поражения сердца(систолическая и/или диастолическая дисфункция, гипертрофия левого желудочка,дилатация левого предсердия по данным ЭХО-КГ) [ESC, 2016].Таблица 1.Клинико-демографическая характеристика пациентов (n=322)ПоказательЗначениеКурение, n (%)124 (38,5)Ожирение, n (%)238 (73,9)Алкоголь, n (%)116 (36)Функциональный класс СН, NYHA, n (%) II / III / IV8 (2,5) / 134 (41,6) / 180 (55,9)Фракция выброса, % (M±SD)37,6±12,6%ФВ <40%, n (%)162 (50,3)Артериальная гипертония, n (%)280 (86,9)Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)182 (56,5)Фибрилляция предсердий (ФП), n (%)210 (65,2)Сахарный диабет (СД), n (%)134 (41,6)Хроническая болезнь почек, n (%)126 (39,1)Не включали больных с острым коронарным синдромом, терминальной ХБП,аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, нарушением функции печенивследствие первичного заболевания печени (за исключением 7 пациентов с HCV-инфекциейпри известном отсутствии вирусной активности и печеночной недостаточности).

32 (9,9%)8пациента имели ранее диагностированный кардиальный фиброз печени. У всех пациентовбыли оценены жалобы, данные физического обследования, терапия амбулаторно и встационаре (таб. 2). Фактор алкоголя оценивался как с учетом анемнестического указанияна злоупотребление алкоголем самим пациентом и его родственниками, так и сиспользованием клинико-лабораторных стигм хронической алкогольной интоксикации.Таблица 2.Медикаментозная терапия амбулаторно и в стационаре (n=322)Группа препаратовАмбулаторно, n (%)Стационар, n (%)Ингибитор АПФ / БРА179 (55,6) / 21 (16,5)298 (92,5) / 10 (3,1)Бета-блокаторы182 (56,5)310 (96,3)Антагонисты минералокортикоидных рецепторов144 (44,7)282 (87,6)Петлевые диуретики внутрь186 (57,8)301 (93,5)Внутривенная терапия петлевыми диуретиками322 (100)Внутривенная терапия нитратами183 (56,8)Инотропы / вазопрессоры24 (7,5) / 12 (3,7)На основании наличия симптомов застоя и гипоперфузии выполненофенотипирование СН по гемодинамическому профилю [ESC 2016].Оценка структурно-функционального состояния миокарда выполнялась пристандартной ЭХО-КГ на аппарате VIVID-7 (General Electric, США).

При ФВ≤40%диагностировали СН со сниженной ФВ (СНнФВ), при ФВ 40-49% – СН с промежуточнымзначением ФВ (СНсрФВ), при ФВ≥50% – СН с сохраненной ФВ (СНсФВ) [ESC, 2016].У всех пациентов в локальной лаборатории выполнено исследование общегоклинического и биохимического анализов крови с определением уровня общего белка,липидов, глюкозы, гликированного гемоглобина (НbА1с), мочевины, креатинина сыворотки(СКр), электролитов, печеночных показателей (аланинаминотрасфераза (АЛТ), АСТ, гаммаглутамилтраспептидаза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), прямой и общий билирубин(ПБил и ОБил), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновыйиндекс (ПИ), альбумин и холинэстераза). Уровень NT-proBNP определен при поступлении.Сердечно-печеночный синдром диагностировали при отклонении хотя бы одногопеченочного показателя от нормальных значений.

В анализ МНО и ПИ не включили 70пациентов, получавших оральные антикоагулянты (ОАК) на момент госпитализации.Повышение маркера повреждения печени считалось транзиторным при достижениинормальных значений в динамике, в случае сохранения патологических значений к моментувыписки из стационара – повышение расценивалось как персистирующее. Изолированноеповышение маркеров синдрома цитолиза (АЛТ, АСТ) рассматривали как гепатоцеллюлярный вариант СПС, изолированное повышение маркеров холестаза (ГГТ, ЩФ,ПБил и/или ОБил за счет прямой фракции) – как холестатический вариант СПС, сочетанноеповышение маркеров цитолиза и холестаза, а также ОБил за счет обеих фракций – каксмешанный СПС.Функциональное состояние почек оценивали роводилась по уровню СКр и СКФ,рассчитанной по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Epidemiology Collaboration equation).ОПП и ХБП диагностировали согласно действующим рекомендациям [KDIGO, 2012].Снижение исходного СКр на ≥26,5 мкмоль/л в течение 48 часов от госпитализациирассматривали как внебольничное ОПП, при аналогичном повышении СКр в ходегоспитализации диагностировали внутрибольничное ОПП.9Индексы MELD, MELD-Na (у пациентов, не получающих ОАК на моментгоспитализации) и индекс MELD-XI (у всех пациентов) рассчитывали по формулам наосновании сывороточных концентраций СКр (мг/дл) и ОБил (мг/дл) [Kim M.S., 2013]:MELD = 10*((0.957*ln(СКр)) + (0.378хln(ОБил)) + (1.12*ln(МНО)) + 6.43MELD-Na = MELD –Na–(0,025*MELD*(140 – Na)) + 140MELD-XI = 5.11*(ln(ОБил)) + 11.76*(ln(СКр)) + 9.44Использовали коэффициенты перерасчета мкмоль/л в мг/дл: 88,4 – для СКр, 17,1 – для ОБил.Статус гидратации оценен с помощью БИВА с использованием российскогосерийного биоимпедансного анализатора АВС-01 «Медасс» у 152 пациентов в днипоступления и выписки.