Диссертация (Клинико-биохимические изменения у животных при сочетанном введении левамизола)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ ИБИОТЕХНОЛОГИИ – МВА имени К. И. СКРЯБИНА»На правах рукописиВихирева Маргарита ВикторовнаКлинико-биохимические изменения у животныхпри сочетанном введении левамизола06.02.01 - диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология иморфология животныхДиссертацияна соискание ученой степени кандидатабиологических наукНаучный руководитель:доктор ветеринарных наук, профессор,заслуженный деятель науки РББайматов Валерий НурмухаметовичМосква - 20162CОДЕРЖАНИЕСПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ ..............................................................

4ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................... 61. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................ 131.1. Левамизол, патофизиологические особенности антигельминтного ииммуномодулирующего воздействия на организм .........................................

131.1.1. Патофизиологические особенности применения левамизола какантигельминтика................................................................................................ 131.1.2. Патофизиологические особенности применения левамизола какиммуномодулятора ............................................................................................. 161.1.3. Использование левамизола в качестве иммуностимулирующегоагента при вакцинациях ................................................................................... 221.1.4. Патофизиологические особенности сочетанного применениялевамизола с рядом лекарственных веществ ...............................................

261.1.5. Левамизол в ЯМР-спектроскопии ........................................................ 331.2. Тимоген, место препарата в современной ветеринарной медицине,патофизиологические особенности иммуномодулирующего воздействия наорганизм. Патофизиологическая картина сочетанного применениятимогена с рядом лекарственных препаратов................................................

361.3. Тетравит, место препарата в современной ветеринарной медицине,патофизиологические особенности воздействия на организм.Патофизиологическая картина сочетанного применения тетравита срядом лекарственных препаратов .................................................................... 462. CОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ .............................................................. 492.1. Предпосылки к работе ...................................................................................

492.2.Материалы и методы ...................................................................................... 492.2.1. Характеристика изучаемых препаратов ............................................. 512.2.2. Методика иcследования сочетанного воздействия левамизола нанизкоорганизованных организмах ................................................................. 512.2.3.

Методика исследования сочетанного воздействия левамизола,тимогена и тетравита на белых лабораторных мышах ............................. 522.2.4. Методика исследования сочетанного воздействия левамизола,тимогена и тетравита на овцах эдильбаевской породы ............................. 532.2.5. Методы гематологического исследования крови.............................. 542.2.6. Методы биохимического исследования крови................................... 542.2.7. Исследования крови крыс методом спектроскопии ядерногомагнитного резонанса ........................................................................................ 572.3. Результаты исследований ............................................................................. 582.3.1.

Исследование воздействия левамизола на низкоорганизованныеорганизмы ............................................................................................................ 582.3.2. Экспериментальная модель изучения воздействия левамизола итетравита на белых мышей ..............................................................................

612.3.3. Действие тимогена и тетравита при совместном введении на белыхмышей ................................................................................................................... 6432.3.4. Сравнение гематологических показателей у овец эдильбаевскойпороды разного возраста...................................................................................

682.3.5. Сочетанное воздействие левамизола и глюкозы на овецэдильбаевской породы....................................................................................... 722.3.6. Изучение воздействия левамизола и тетравита на овецэдильбаевской породы.......................................................................................

772.3.7. Действие тимогена и тетравита при совместном введении на овецэдильбаевской породы....................................................................................... 822.3.8. Исследование изменений показателей крови при введениилевамизола методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса ... 893. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ ................................ 103ЗАКЛЮЧЕНИЕ ....................................................................................................... 126ВЫВОДЫ .................................................................................................................. 127СВЕДЕНИЯ О ПРАКТИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ....................................................................... 129БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ................................................................

130ПРИЛОЖЕНИЕ…………………………………………………………………...1584СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙАГ - антигенАЛТ - аланинаминотрансферазаАМК – аминокислотыАСТ – аспартатаминотрансферазаАТ - антителоАТФ – аденозинтрифосфатАцетил-КоА - ацетил-коэнзим АБЦЖ – Бацилла Кальметта – ГеренаВИЧ – вирус иммунодефицита человекаВ/м - внутримышечноДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаЕ-РОК – розеткообразующие с эритроцитами клеткиЛДГ – лактатдегидрогеназаЛПНП – липопротеины низкой плотностиЛПОНП – липопротеины очень низкой плотностиМДГ – малатдегидрогеназаМЕ – международные единицыМОС – монооксигеназная системаНАДН2 – никотинамиддинуклеотид восстановленныйОРВИ – острая респираторная вирусная инфекцияП – палочкоядерныеС – сегментоядерныеСЖК – сыворотка крови жеребых кобылТМАО – триметиламиноксидТХДД - тетрахлордибензодиоксинцАМФ – циклический аденозинмонофосфатцГМФ – циклический гуанозинмонофосфат5ЩФ – щелочная фосфотазаЮ - юныеЯМР-спектроскопия – спектроскопия ядерного магнитного резонансаCD – cluster designationGPO = glycerol-3-phosphate oxidaseHBV – hepatitis B virusLD50 – 50 %-я летальная дозаPAP = phenol + aminophenazonePLT (Platalet - тромбоцит) – абсолютное содержание тромбоцитовPpm, м.д.

- миллионная доля6ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияВ последние годы с развитием ветеринарной медицины и появлениемзначительного количества новых лечебных препаратов все чаще возникает проблема лекарственного взаимодействия [Niu X., Yang Y., Wang J., 2013; Suarez G.,Alvarez L., Castells D. и др., 2014].

Вопрос сочетанного воздействия лекарств иналожения их эффектов актуален, пока существует лекарственная медицина, и стечением времени его важность будет только возрастать. Существует множестворабот [Копылович М.В., 2004; Антонова Н.А., 2005; Мамцев А.Н., Козлов В.Н. идр., 2011; Hsu W.H., 1981; Ince S., Kozan E., Kucukkurt I. и др., 2010], посвященных раскрытию механизмов взаимодействия двух или более веществ, имеющихразные свойства, эффекты и даже действующих на разные системы. Тетрациклинвзаимодействует с препаратами кальция - образовываются нерастворимые, плохо всасывающиеся из кишечника комплексы. Препараты, имеющие щелочнуюреакцию, нейтрализуются в кислой среде, как следствие, они теряют свою терапевтическую активность. В каждой инструкции по применению какого-либо лекарства мы можем увидеть список веществ, с которыми оно вступает во взаимодействие.

На сегодняшний день врачебная практика накопила обширный материал по данной проблеме [Adieme Ijeoma Chekwube, Ezeh Ikenna Onyema, Romanus Chukwuduruo Ezeokonkwo, 2014; Kudo N., Ishikawa N., Yamane A. и др.,2015], однако не меньшее количество информации находится пока в зоне не изученности. На данный момент большое распространение получил ряд заболеваний, в основе которого лежит изменение иммунного статуса организма [Мухамадеева О.Р., Медведев Ю.А., Хисматуллина З.Р. и др., 2014], как следствие, влекарственной промышленности появляется все большее количество иммуномодуляторов различной направленности действия на основе многообразных химических соединений [Анохова Л.И., Загородняя Э.Д., Патеюк А.В.

и др., 2011; Балега А.А., Лысенко И.О., Толоконников В.П., 2011; Безбородов Н.В., ХовлягинВ.Л., 2011; Беломесцева Е.Е., Капустин Р.Ф. и др., 2014]. Благодаря развивающимся научным методам исследований и расширению базы данных о функциях7и структуре иммунной системы животных [Ali S.H., Abdel-Fattah Yel-S., ShaimaaA.M., 2012; Jelena Suran, Dubravka Flajs, Maja Peraica и др., 2013], имеется возможность подбора максимально соответствующих поставленной цели леченияиммуномодуляторов и подробной расшифровки их механизма воздействия нетолько в индивидуальном применении, но также в сочетаниях с различными лекарственными средствами неиммунномодулирующего ряда [Picciani B.L., SilvaJunior G.O., Barbirato D.S.

и др., 2010; Sadigh-Eteghad S., Кhayat-Nuri H., Abadi N.и др., 2011], такими, как витаминные препараты. Применение витаминов прикоррекции иммунного статуса животного оправдано необходимостью поддержания всех аспектов полноценного функционирования организма, посколькуфункции иммунномодуляторов и витаминных препаратов не идентичны. Однакосовместное их применение не означает, что полученный эффект будет суммойэффектов двух введенных препаратов, взаимное влияние химических веществ иреакция организма на совместное введение не всегда однозначна. Иммунномодуляторы, в том числе левамизол и тимоген, метаболируются в печени, в которой локализуется широкий спектр цитохром-Р-450 зависимых монооксигеназ,регулирующих ряд ведущих химических реакций организма.

Воздействуя на цитохром-Р-450 зависимые монооксигеназы, иммуномодуляторы влияют на метаболизм лекарств, введенных параллельно с ними [Купчиков В.В., 2002]. В томчисле, на витаминные препараты, метаболизм которых также проходит в печени.Ковалев И.Е. и Шипулина Н.В. [1988] доказали, что при введении опытным животным иммуномодулирующих агентов активность ферментов печени, метаболизирующих лекарственные вещества, уменьшается. Это сказывается и на концентрации сочетанных препаратов в крови и тканях, и на их периоде полувыведения, и на терапевтическом эффекте.Проанализировавимеющиесяданные,мысделаливыводонеобходимости расширения базы знаний о левамизоле и его совместномприменении с различными лекарствами.8Цель настоящего исследования: выявить клинико-биохимическиеизменения у животных при совместном введении левамизола, тетравита,тимогена, растворов глюкозы и аминокислот и показать механизмы ихвзаимодействия.Для реализации цели перед нами были поставлены следующие задачи:1.