Диссертация (Образование и превращения циклических азометиниминов), страница 5

Однако авторы работы [41], не приводя характеристик получающихся азометиниминов, указывают, что их региоселективное циклоприсоединение к этил-(E)-3-(p-толуолсульфонил)акрилату осуществляется при кипячении в дихлорэтане. Последующее элиминированиеp-толуолсульфоновой кислоты дает соответствующие олефины 15 с выходами 35-71% из пиридазинона:RCHOHNBoc ONHNHNNDBUSO2TolEtO2CHNBoc OXXXXNRRHNNBoc OEtO2CR = H, Ph, iPr, 4-HOC6H4-SO2TolRNHNNBoc OEtO2C15 dr ~1:1Образование шестичленных N,N'-циклических азометиниминов in situ и их циклоприсоединение к диполярофилу позволяют использовать эту стратегию для синтеза аналогов пептидовингибиторов тромбина [42]:NH HCHONHPhBocHNBocHNOCO2EtNNPhNNPhBocHNONNPhBocHNCO2EtOOCO2HПо схожей схеме аналогичные пептидомиметики были получены и авторами работы [43]:NH HCHONHPhPhCOHNNNPhPhCOHNOCO2EtNNPhPhCOHNOCO2EtOПопытки получить 6-членные стабильные азометинимины из производных гексагидропиридазина 16 оказались неудачными, вместо целевых азометиниминов получались соединения17 (строение соединений 16 и 17 подтверждено РСА) [44]:CO2MeNH2NH2OHNCO2MeCO2MeNH16OPhCHOPhCO2MeNN1717Хотя, как было показано выше, соответствующие азометинимины, все-таки образуются insitu и могут быть перехвачены диполярофилами в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения [42,43].Стабильные C,N,N'-циклические азометинимины типа 19 могут быть получены восстановительной циклизацией нитропроизводного 18 триэтилфосфитом [45]:OOP(OEt)3NNR1NO2NN N59-87%R11819N,N'-Циклические азометинимины на основе 1,2,3-триазина – 1,2,3-триазиний-2-дицианметилиды 20 получали при взаимодействии соответствующих триазинов с оксидом тетрацианэтилена [46]:NCNNNR1ONCNCNCNCNCNNNR1R220R2Промежуточное образование C,N-циклических азометиниминов 21 предполагается длякатализируемого трифлатом серебра–ацетатом меди(II) каскадного процесса присоединенияалленоатов, ведущему к производным изохинолина 23 [47]:R3NHTs AgOTf, Cu(OAc)2K3PO4, rtNR1NR1NTsR3O242-71%R2R2C21OR4O2CCO2R4NR1R222Промежуточное образование, но уже N,N'-циклического азометинимина, вступающего далее в циклоприсоединение с диполярофилами, предполагается и для реакций с участием оксовердазильных радикалов [48,49,50]:ONNNNHCH2PhOO2NNNNPhORCH2NNNNRPhАналогичная генерация in situ соответствующих азометиниминов из вердазильных радикалов и последующее их циклоприсоединение позволяют, в частности, получать различныециклофаны [51,52].18Стратегия, построенная на генерации N,N'-циклического азометинимина in situ из соответствующего оксовердазильного радикала, присоединении к нему стирола и последующего кислотного гидролиза продукта циклоприсоединения, позволяют с хорошими выходами (42-79%)получать 3-метил-5-арил-1,3,4-оксадиазолоны 23, которые могут использоваться в качестве ингибиторов ионных каналов или лекарств от малярии и туберкулеза [53]:ONNOO2NNONNNNArNN60 °C, 24 hArONNAr1:1 THF, 3M HCl (aq)60 °C, 72 hNNOArPh23 42-79%C,N-Циклические пиридиниевые и изохинолиниевые азометинимины образуются из соответствующих устойчивых солей – хлоридов или бромидов [54,55].

Например:Na2CO3NBrNNHNСтабильные C,N,N'-циклические азометинимины могут получаться в результате элиминирования отдельных фрагментов их предшественников. Так, при действии кислот последовательность превращений, ведущая к отщеплению молекулы t-BuOH, дает устойчивый азометинимин в смеси с другими продуктами [56]:OHNNOt-BuNt-BuH+NONNt-BuЧасто используемые в настоящее время в комбинаторной химии твердофазные синтезымогут включать образование азометиниминов in situ.

Разнообразные пиразолопиридины былиполучены при присоединении ацетиленов на полимерной подложке к C,N-циклическому азометинимину, генерированному из аминопиридиний иодидов [57]:PolPolOROIONNH2NNOOORАлкилирование бициклических пиридазинонов 24 дает главным образом C,N,N'-циклические азометинимины 25 [58]:MeI, K2CO3NONH24NNNONNMe25 80%ONNMe16%19Интересным методом генерации 3,4-дигидроизохинолиновых азометиниминов 27 является каталитическое дегидрирование тризамещенного гидразина 26 с использованием 10% палладия или рутения на угле, либо катализатора Уилкинсона [59]:catN26NHNPhNPh27cat = Pd/C, Ru/C, (Ph3P)3RhClСтабильный циклический азометинимин – 3-фенилфталазиний-1-олат – получали привосстановлении из N-анилинофталимида боргидридом натрия [60]:OOPhN NHNaBH4ONNONNPhPhПромежуточное образование нестабильных C,N-циклических азометиниминов 28 с оксазолиновым фрагментом и их стереоселективное циклоприсоединение к фенилизоцианату с образованием тетрациклических продуктов предполагается и в случае превращений производныхкамфоры [61].

При этом генерируемый азометинимин 28 c R = PhCH2CO оказался неактивным вусловиях реакции в присутствии таких диполярофилов как циклопентадиен, стирол, метилкротонат и диметилмалеат.NHRNO RNHNH2ORNHRNH HC(OMe)3HClONNOH28PhNCOONORNONPhС малеимидами так называемые бензо-2,3-диазафульвений метиды 29, получаемые приконвекционном нагреве или при микроволновом облучении тиазоло[3,4-b]индазол-2,2-диоксидов, могут реагировать как N,N'-циклические азометинимины, давая продукты [3+2]-циклоприсоединения, которые затем изомеризуются в конечные продукты реакции [62]:1R RR11O2S or MWN N2ROR1R3NR1OR1N NR2- SO2NNR2OO29NR3Стабильный N,N'-циклический азометинимин 31 получали исходя из 2,3-диметилиндола иN-фенилтриазолиндиона, обрабатывая полученный уразол 30 трет-бутилгипохлоритом и затемоснованием. При взаимодействии с водой этот азометинимин гидролизовался до соответствующего альдегида [63]:20ONNNHPhNON PhNHOON NHPhNOtBuOClNH30N NClOBaseCHOH2OONHNH31NNN PhOСтабильные замещенные N-гетариламиниды, которые также можно рассматривать какциклические азометинимины, получают в одну стадию из аминопиридиний иодида и соответствующих гетарилгалогенидов тремя похожими способами.

Причем каталитический метод (B)позволяет проводить реакцию даже с малоактивными гетарилгалогенидами, а использованиеводы и МВА (C) значительно сокращает время реакции без негативного эффекта на препаративный выход [64]:K2CO3, CH3CNMETHOD AXPd2(dba)3, BINAPNaOtBu, toluene, 80°CMETHOD BHet XNINH2NNK2CO3, MW,H2O, 170°CMETHOD CHet XNHetHetC,N-Циклические азометинимины 32 получали через аминирование замещенных пиридинов (а также пиразинов, хинолинов и изохинолинов) с помощью O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина и последующее ацилирование продукта [65]:NO21)OR3R2NR1NH2R3R2O2NNN2) PhCOCl, base, rtPhOR132Реакционноспособные N,N'-циклические азометинимины, первоначально образующиесяпри взаимодействии азина гексафторацетона с виниловыми эфирами, способны присоединитьеще одну молекулу винилового эфира с образованием соответствующих крисс-кросс циклоаддуктов [66]:21CF3NNF3CROCF3H2C=CHORF3CCF3F3 CROCF3 H2C=CHORNNF3C CF3NNF3C CF3CF3ORПри взаимодействии азина 33 с 1-диэтиламинопропином получали стабильный N,N'циклический азометинимин, который при УФ-облучении перегруппировывался в 1,3-диазабицикло[3.1.0]гекс-3-ен 34.

В свою очередь, последний при нагревании при температуре 120°Cпревращался в соответствующий 3-имино-1-пирролин [67,68,69]:PhNPhCF3NPh-15 °CEt NEtEtMeNNPh33 CF3NCF3CF3hPhCF3PhNCF3NMeMeNEtEt34F3CPhPhNN120 °CEtEtCF3N EtN,N'-Циклические пиразолидиновые азометинимины могут быть генерированы при термическом раскрытии цикла в 4,4,8,8-тетракис(трифторметил)-l,5-диазабицикло[3.3.0]окт-2-енахпо связи углерод–азот. Циклоаддукты таких азометиниминов с тетрацианэтиленом подвергаются спонтанной [3+2] циклореверсии с образованием в результате метатезиса соответствующегодиена и нового азометинимина [70]:CF3F3C CF3NNMeMeF3C CF3F3C CF3NNMeMeCF3NCCNNCCNCF3F3CCF3CF3NCCF3NCNCNNMe Me NC CNCF3NCF3C CF3NN CNMeMe CNПри образовании димеров 36 (в смеси с пиразолинонами 37) при термолизе соединений 35предполагается промежуточное образование кетенов 38, циклизующихся в нестабильные N,N'циклические азометинимины 39.

Последние либо димеризуются «голова-к-хвосту» в конечныететразины 36, либо частично гидролизуются в побочные пиразолиноны 37 [71]:OMeO2CRRORONN35140 °CPhPhMeO2C-CONNPhPh38OMeO2CNOPhO 110-140°C OONPh39RHNONH37RMeO2CNNNNPh Ph36H2OMeO2CO Ph PhOCO2MeROO22C,N,N'-Циклические азометинимины 41 могут быть генерированы in situ в результатевнутримолекулярной циклизации алленилазинов 40, в условиях реакции эти азометиниминыприсоединяются к фторированным алкенам[72]:BzNNFHArN NFC2F5Ar Ar = 4-NO2C6H4F BzN NBzFC2F5N NAr4140C2F5FAr2.2.

Свойства и строение циклических азометиниминовДля азометиниминов, как циклических, так и ациклических, характерны высокие значениядипольных моментов. Например, у азометиниминов на основе триазолидиндиона 42 он составляет 5-7.5 D, что подтверждает значительное разделение зарядов в этих структурах [25]:R1R2ONNONR342При этом в УФ спектрах таких азометиниминов присутствуют полосы поглощения вблизиили уже в видимой части спектра, отвечающие -*-переходам. Похожие величины  (~6.4-7.0D) и аналогичные полосы поглощения в УФ спектрах наблюдались и для пиразолидиновыхазометиниминов, а также их тиоаналогов [20].Для циклических азометиниминов типична Z-конфигурация, которая во многих случаяхподтверждена данными РСА. Например, для 4-х членного азометинимина 7 [19]:Ph NNO7По мнению авторов, в случае диполя с остовом 1-(4-хлорбензилиден)-5,5-диметил-3-пиразолидона Z-конфигурация является предпочтительной по следующим причинам: в этой конфигурации возможна «дополнительная» стабилизация азометинимина за счет взаимодействия между отрицательно заряженным атомом азота и атомом водорода в орто-положении арильнойгруппы, тогда как для E-конфигурации должны наблюдаться сильные стерические препятствияза счет близкого расположения метильных групп в пиразолидоновом остове и арильной группы.Z-конфигурация этого азометинимина была также подтверждена данными РСА [73].23ClHHMeMeHN NClN NMeMeOOE-Z-Z-Конфигурация наблюдалась и у тиоаналогов пиразолидиноновых азометиниминов [20].Похожим образом обстоит дело и для азометинимина с остовом 1-(2,6-дихлорбензилиден)-5,5-диметил-3-пиразолидона.

В этом случае объемистая 2,6-дихлорфенильная группа нетолько задает Z-конфигурацию диполя, но еще и повернута на ~60° относительно его плоскости(данные РСА) [74]:Наличие двух орто-заместителей в арилиденовой группе азометинимина смещает возможное равновесие между Z- и E-изомерами в сторону первых. Как было показано в работе[75], в интервале температур 29-150°C ZE-изомеризации азометиниминов не наблюдалось –Z-изомер был предпочтительным при всех исследованных температурах:ClClHNNODMSO-d629-150 °CClHNNClONHBzNHBz(Z)-isomer(E)-isomer2.3. Реакции циклоприсоединения циклических азометиниминов2.3.1.

[3+2]-циклоприсоединениеРеакции циклоприсоединения и, в первую очередь, 1,3-диполярного циклоприсоединенияазометиниминов являются, пожалуй, основным направлением исследований в химии этих биполярных соединений. Варьируются не только сами азометинимины, но и использованные диполярофилы, условия проведения реакций – растворители, температура, катализаторы – и т.д.Замещенные азометинимины на основе пиразолидинона легко вступают в реакции [3+2]циклоприсоединения с разнообразными электронодефицитными алкенами, например, N-фенилмалеимидом [15]:24ON NOPhNNN PhPhOOON PhO[3+2]-Циклоприсоединение стабильных N,N'- и C,N-циклических азометиниминов к электронодефицитным алкенам происходит в мягких условиях с высокой регио- и диастереоселективностью, приводя к циклоаддуктам с пиразолидиновым фрагментом [76].OR2N3RR4O2CNR3OR2R3R3NNR1R4O2CNR5rt, 2 hDCMCF3R1HCO2R4NCO2R4Bzrt, 2 hDCMCF3CF3CO2R4CO2R4NR54N BzR O2CR4O2CCF3Также региоселективно происходит присоединение стабильных азометиниминов на основе пиразолидона к метилметакрилату или трет-бутил(α-трифторметил)акрилату [77]:OOXNNNHCOORPhNR = Me, tBuX = Me, CF3PhXCOORРеакция в кипящем ацетонитриле между гидроксидом пиразолидинового азометиниминаи аллиловым спиртом в присутствии (R,R)-диизопропилтартрата и алкилмагнийбромида приводит к энантиомерно обогащенному аддукту [3+2]-циклоприсоединения (до 93% ee) [78,79]:ArArN NOHOOHN NOАналогично происходит циклоприсоединение N,N'-циклических азометиниминов к гомоаллиловому спирту [80].Высокорегиоселективное [3+2]-циклоприсоединение N,N'-циклических азометиниминов к(1-алкинил)комплексам карбена Фишера после окислительного деметаллирования образующихся комплексов с помощью N-окиси пиридина или церий-аммоний нитрата приводит к соответствующим производным пиразалопиразолонов, циклопропен-2-она и/или тризамещенным 1Hпиразолам [81]:25R1R2N NR1R1R2OOEtN N(OC)5MR2[3+2]OOOPNR3RON NM = Cr, WR3R3R = Ph, TMS, p-Tol RRCAR N=POEth(CO)xMNHCOPhR'N N3RR1 = H, NHCOPhR2 = H, PhR3 = P, heteroaryl.