Автореферат (Каталитические реакции изоксазолов и карбонилсодержащих соединений в синтезе производных пиррола)

Санкт-Петербургский Государственный УниверситетНа правах рукописиГаленко Екатерина ЕвгениевнаКАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ИЗОКСАЗОЛОВ ИКАРБОНИЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХПИРРОЛАСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург – 2016Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет»Научный руководитель:Хлебников Александр Феодосиевичдоктор химических наук, профессорОфициальные оппоненты:Бакулев Василий Алексеевичдоктор химических наук, профессор(ФГАОУВО«Уральскийфедеральныйуниверситет имени первого Президента РоссииБ.Н.

Ельцина», г. Екатеринбург)Ефремова Ирина Евгеньевнадоктор химических наук, профессор(ФГБОУ ВПО «Российский государственныйпедагогический университет им. А.И. Герцена»,г. Санкт-Петербург)Ведущая организация:ФГБОУ ВО «Московский государственныйуниверситетимениМ.В.Ломоносова»,г. МоскваЗащита состоится 08 сентября 2016 года в 1700 на заседании Диссертационного советаД 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургскомгосударственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43,Большая Химическая Аудитория (БХА).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. Горького, СПбГУ,Университетская наб., д.

7/9 и на сайте www.spbu.ru.Автореферат разослан «» июля 2016 года.Ученый секретарь Диссертационного советак.х.н., доцент2/В.Н. Сорокоумов/1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы. Структурный фрагмент пиррола присутствует как в важнейшихприродных молекулярных системах (хлорофилл, гемоглобин, гормоны, красители, феромоны,антибиотики и др.), так и в синтетических лекарственных средствах, флуорофорах,оптоэлектронных и других прогрессивных материалах. Так, например, аторвастатин,производное пирролкарбоновой кислоты, снижает уровни холестерина и липопротеинов вплазме крови и является одним из наиболее продаваемых лекарств в мире.

Развитиетехнологий в различных областях деятельности человека требует получения новыхгетероциклических соединений, обладающих необходимыми свойствами для создания новыхматериалов, лекарственных средств, химических сенсоров, реализации эффективныхпроцессов преобразования солнечной энергии и т.д. В рамках этой общей проблемы получениепроизводных пиррола занимает важное место и постоянно требует разработки эффективныхметодов их синтеза из доступного сырья на основе новых подходов уменьшающих числостадий и не требующих выделения промежуточных соединений.

Один из перспективныхподходов к синтезу производных пиррола основан на реакциях расширения цикланапряженных 2H-азиринов при взаимодействии с нуклеофильными реагентами. Кограничениям этого метода можно отнести необходимость работы с высоко реакционнымиазиринами, которые часто нестабильны, плохо хранятся и синтез которых часто включаетиспользование азидов. Поэтому разработка синтетических подходов, основанных наиспользовании изоксазолов в качестве доступных стабильных синтетических эквивалентов2H-азиринов является актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключалась в разработке новых методов полученияпроизводных пирролкарбоновых кислот реакциями изоксазолов, как синтетическихэквивалентов 2H-азиринов, с карбонильными соединениями. Достижение поставленной целивключало решение следующих основных задач: (а) поиск систем катализаторов, позволяющихосуществлять реакции в домино режиме в условиях эстафетного катализа; (б) изучениеселективности реакций и границ их применения; (в) поиск путей модификации первичныхпродуктов реакций изоксазолов с карбонильными соединениями для расширениявозможностей применяемого подхода в синтезе производных пиррола.Научная новизна и практическая значимость исследования.- Разработан эффективный метод получения производных 4-ацилпиррол-2-карбоновойкислоты,4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновойкислотыипиррол-2,4-дикарбоновой кислоты домино реакцией 5-алкокси или 5-аминоизоксазолов с1,3-дикарбонильными соединениями в условиях эстафетного Fe(II)/Ni(II) катализа.

Подходявляется особенно эффективным при использовании в качестве исходных материаловсимметричных 1,3-дикетонов. Сложные эфиры и амиды ацилуксусной кислотывзаимодействуют региоселективно, давая производные пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты вкачестве основных продуктов.- Разработан простой подход к синтезу метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов излегкодоступных соединений, 5-метоксиизоксазолов и фенацилимидазолиевых солей вусловиях гибридного Fe(II)/Et3N эстафетного катализа. Продукты легко трансформируются в3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-иды, которые, в свою очередь, могут3быть гидролизованы в основных условиях в бетаины, 4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2карбоксилаты.

Показано существование пирролидов в таутомерном равновесии с карбеновойформой, которая была перехвачена реакцией с серой, ведущей к соответствующимимидазолтионам,метил4-(2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2карбоксилатам.- Разработан метод синтеза метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов с помощью каскаднойреакции 5-метоксиизоксазолов и пиридиниевых илидов в условиях эстафетного катализа прииспользованиибинарнойкаталитическойсистемыFeCl2/Et3N,ведущейк1-(5-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевымсолямспоследующимгидразинолизом пиридинового цикла по Цинке в однореакторном режиме.

Подход позволяетвводить заместители к пиррольному атому азота реакцией нуклеофильного замещенияпирролилпиридиниевых илидов, получаемых из соответствующих солей. Каталитическоевосстановление илидов дает с высокими выходами метил 4-пиперидинопиррол2-карбоксилаты.- Разработан метод синтеза бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метилпирроло[3,4-с]пиридазинкарбоксилатов,включаяпредставителейдвухновыхгетероциклических систем, трансформацией метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов вдиазосоединения с последующим внутримолекулярным азосочетанием в кислой среде.Установлено, что азосочетание является полностью региоселективной кинетическиконтролируемой реакцией. Алкилирование 2H-пирроло[3,4-с]циннолинов протекаетселективно по атому азота в 5-положении, происходящая при этом трансформация в5H-пирроло[3,4-с]циннолиновую систему приводит к сильному батохромному сдвигудлинноволновой полосы в спектре поглощения.Положения, выносимые на защиту.

Разработка методов синтеза производных4-ацилпиррол-2-карбоновойкислоты,4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновойкислоты, пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты, метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов,3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-идов,метил4-(2-тиоксо-2,3дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилатов,метил4-аминопиррол-2карбоксилатов, бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метил 2H-пирроло-[3,4-с]пиридазин5-карбоксилатов.Достоверность и надежность результатов. Достоверность и надежностьэкспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведенияэксперимента, а также применением современных методов установления структурыполученных соединений, включая двумерные методы спектроскопии ЯМР и данные РСА.Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальныхданных.Личный вклад автора состоит в участии в формулировке цели и задач данной работы, ввыработке методологии исследования, в непосредственном получении экспериментальныхданных, вошедших в текст диссертации, и в интерпретации полученных результатов, а такжеучастии в написании статей и подготовке докладов по этим материалам.Апробация работы.

Результаты работы были представлены в виде докладов наконференциях: IX Международная конференция молодых учёных по химии «Менделеев-2015»4(Санкт-Петербург, 2015), Кластер конференций «Оргхим-2016» - конференция «Успехи химиигетероциклических соединений» (Санкт-Петербург, 2016).Публикации. По результатам работы опубликовано 3 статьи и тезисы 2 докладов.Структура и объём работы. Материал диссертации изложен на 209 станицах и включает5 схем, 18 таблиц и 13 рисунков.

Работа состоит из титульного листа, оглавления, введения,обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, спискалитературы и приложения. Библиографический список содержит 202 наименования.Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 14-03-00187) и СанктПетербургского государственного Университета (грант № 12.38.217.2015).Автор благодарит Ресурсные центры Магнитно-резонансных методов исследования,Методов анализа состава вещества, Рентгенодифракционных методов исследования,Ресурсный Образовательный Центр по направлению химия, Оптические и лазерные методыисследования веществ, Вычислительный центр за сотрудничество.2.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫОсновной замысел данной работы заключался: (1) в комбинации реакций азиринов снуклеофильными реагентами, ведущих к образованию пирролов, с реакциями изомеризацииизоксазолов в азирины; (2) использовании идей эстафетного катализа, для реализации синтезовпроизводных пиррола как домино реакций, с учетом того, что как реакции изомеризацииизоксазолов в азирины, так и реакции азиринов с карбонил-содержащими нуклеофилами могутпроходить в каталитическом режиме; (3) нахождении синтетически полезных процессовтрансформации первичных продуктов для расширения возможностей развиваемого подхода ксинтезу производных пиррола.Предварительные квантово-химические расчеты относительной термодинамическойстабильности изомерных изоксазолов и 2H-азиринов показали, что только производныеизоксазола, содержащие в положении 5 атомы кислорода, азота или галогена, являютсятермодинамически менее стабильными, чем соответствующие 2H-азирины, получающиеся врезультате рециклизации после разрыва связи O-N изоксазола.

Как показал анализлитературных данных, именно в случае изоксазолов, содержащих в положении 5 атомыкислорода или азота, удалось реализовать изомеризацию в соответствующие 2H-азирины вмягких условиях. Поэтому в качестве исходных соединений ряда изоксазола были выбраныизоксазолы, содержащие в положении 5 O- и N-заместители, а в положении 3 – алкильные,арильные и гетероарильные заместители.