Диссертация (2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов), страница 10

Всоответствии с нашими ожиданиями, для полного протекания реакции потребовались условияболеежёсткие,чемобычно.Еслидлязавершенияэтойреакциисактивными1,3-дикарбонильными соединениями обычно достаточно 2-4 ч [159, 160], то в нашем случаепотребовалось нагревание при 140 °C в течение суток.63Схема 7С уверенностью можно утверждать, что реакция протекает через образованиедиэтоксипроизводного 12, поскольку его наличие было зафиксировано для кетонов 3c-e поспектрам ЯМР 1Н реакционных смесей.

Структуре 12 соответствуют два набора сигналовпротонов диастереотопных этоксигрупп и два дублета протонов фрагмента (EtO)2CH-CH (δ ~4.1 и 5.2 м.д., 3J = 8.7 Гц). Интересно, что с акцепторнозамещенным кетоном 3a реакцияпротекает значительно быстрее, чем с остальными кетонами 3, что, очевидно, связано сбольшей активностью его метиленовой группы. Кроме этого, стоит учитывать, что прямоеполярное сопряжение этокси- и нитрогрупп в молекуле соединения 4а делает такую структуруособенно выгодной.Роль уксусного ангидрида здесь заключается не только в активации ортоэфира собразованием реакционноспособного диэтоксиметилацетата, но и в связывании отщепляющегося спирта, то есть в смещении равновесия в сторону продукта (схема 8) [156].

Крометого, для полного протекания реакции необходимо удалять из реакционной смесиобразующиеся легкокипящие побочные продукты, поскольку при температуре ниже 120 °Спроцесс останавливается на стадии диэтоксиметильного производного.Схема 8Соединения 4a-e получены нами впервые. Ениноны 4a,b представляют собойкристаллические соединения, ениноны 4c,d кристаллизуются при охлаждении, 4e – вязкоемасло, не кристаллизующееся даже при сильном охлаждении.

Эти вещества не очень64устойчивы при комнатной температуре, и поэтому требуют хранения при –20 °С. Они такжедостаточно быстро разлагаются на силикагеле, но их удается выделить флэш-хроматографиейбез больших потерь. Состав и строение енинонов 4 подтверждены данными спектров ЯМР 1H и13C,масс-спектроввысокогоразрешения.Оналичиивэтихсоединениях(триметилсилил)этинильного фрагмента свидетельствуют сильнопольные сигналы атомовуглерода триметилсилильной группы (δ ~ –0.7 м.д.) и тройной связи (δ ~ 97, 100 м.д.) в спектрахЯМР 13С, а также синглеты протонов триметилсилильной группы в спектрах ЯМР 1Н (δ ~ 0.27м.д.).

Характеристичным является сигнал протона при двойной связи, который наблюдается вобласти δ ~ 7.9-8.1 м.д. Два слабопольных сигнала в спектрах ЯМР13С соответствуют атомамуглерода карбонильной группы (δ ~ 175-176 м.д.) и группы EtO–CH= (δ ~ 165-166 м.д.).Сигналы атомов ароматических заместителей находятся в типичных для них областяхпротонного и углеродного спектров.Рисунок 1. Структура соединения 4а по данным РСАВо всех случаях ениноны 4 были получены в виде единственного стереоизомера. Нам неудалось установить их пространственное строение по спектрам 2D NOESY, посколькуотсутствовали кросс-пики орто-протонов бензольного кольца как с протоном при двойнойсвязи, так и с протонами этоксигруппы (см.

приложение 8.1). Поэтому (Е)-конфигурациядвойной связи и структура соединения 4a были установлены по данным рентгеноструктурногоанализа (рисунок 1), остальным кетонам 4 по аналогии была приписана та же конфигурация.Интересно отметить, что енинон 4а может достаточно легко гидролизоваться досоответствующего кетоальдегида 13 при обработке NaHCO3 в системе вода/диэтиловый эфир.Схема 965Судя по спектрам ЯМР 1Н и 13С, соединение 13 существует полностью в форме енола поальдегидной группе. На это указывает наличие в протонном спектре слабопольного (δ 15.1 м.д.)сигнала гидроксильного протона, образующего внутримолекулярную водородную связь совторой карбонильной группой, и сигнала протона =CH (δ 8.75 м.д.).

Кроме того, в углеродномспектре наблюдается только один сигнал карбонильного атома углерода (δ 184.4 м.д.) ихарактеристичный сигнал фрагмента =CH-OH (δ 166.7 м.д.) (для сравнения, сигнал атомауглерода фрагмента =CH-OEt соединения 4а находится при δ = 166.5 м.д.). Кетон 13 достаточноустойчив и может храниться в плотно закрытом сосуде при –20 °С продолжительное время.Рисунок 2. Структуры енинонов 14-16Помимо енинонов 4 мы попытались также получить их аналоги 14-16, содержащие приатоме С2 электроноакцепторные заместители. Наличие в таких соединениях дополнительногоэлектрофильного центра другой природы сделало бы их интересными объектами исследования,а также могло бы открыть широкие синтетические возможности. Первым мы попробовалиполучить соединение 14 со сложноэфирной группой.

Для этого по известной методике [161,162] был получен метиловый эфир 3-оксо-5-(триметилсилил)пент-4-иновой кислоты (19). Егосинтез включает две стадии: введение в исходный метилпропиолат (17) триметилсилильнойгруппы и конденсация эфира 18 с метилацетатом в присутствии LDA.Схема 10Теоретически метиленовая группа в соединении 19 более активна, чем в кетонах 3, ипоэтому мы рассчитывали, что в кетоэфир 19 удастся ввести этоксиметиленовую группу поиспользованной ранее методике.66Схема 11К сожалению, несмотря на многочисленные попытки, нам не удалось получить желаемыйкетоэфир 14а. Нагревание сложного эфира 19 с HC(OEt)3 в уксусном ангидриде привело ксложной смеси неидентифицированных продуктов.

Тогда мы попробовали получитьдиметиламинометиленовое соединение 14b обработкой сложного эфира 19 более активным, посравнению с триэтилортоформиатом, диметилацеталем диметилформамида, однако это привелок мгновенному осмолению смеси даже при 0 °C.Нитрил 15 мы изначально пытались получить по аналогичной методике, начиная сметилового эфира (триметилсилил)пропиоловой кислоты (18). Однако оказалось, что егоконденсация с ацетонитрилом в присутствии различных оснований (NaH, MeONa, LDA, BuLi)либо не протекает вовсе, либо приводит к осмолению.

По этой причине нами был найденальтернативный подход. Из литературы известно, что β-этоксиакрилонитрил (20) поддействием BuLi литиируется в α-положение к цианогруппе, после чего успешно вступает вреакции с алкилгалогенидами и карбонильными соединениями [163].Схема 12Но и здесь нам не удалось добиться успеха. Несмотря на то, что реакционные смесивыглядели “чисто” при –78 °С, во время их обработки происходило мгновенное осмоление приповышении температуры до комнатной. Предположив, что образование нитрила 15 всё жепроисходит, мы добавили непосредственно в реакционную смесь фенилгидразин (как один изпланируемых нуклеофилов) после проведения основной реакции, показанной на схеме 12.

Ноединственным соединением, которое удалось выделить, оказался продукт присоединениягидразина к непрореагировавшему эфиру 18 – соответствующий пиразол.67Наконец, для получения дикетона 16 мы попытались синтезировать 5-(триметилсилил)-1фенилпент-4-ин-1,3-дион (22), который далее предполагали использовать в реакции стриэтилортоформиатом.Схема 13Дикетон 22 теоретически может быть получен двумя способами: с использованием вкачестве метиленовой компоненты ацетофенона или метил(триметилсилилэтинил)кетона, а вкачестве карбонильной компоненты – эфира пропиоловой кислоты или производного (эфираили хлорангидрида) бензойной кислоты, соответственно.

В реакции сложного эфира 18 сацетофеноном мы использовали различные основания (MeONa, NaH, LDA, BuLi) и варьировалитемпературу от –78 до 80 °С, однако во всех случаях мы лишь регенерировали ацетофеноннаряду с незначительным количеством продуктов осмоления. Реакцию метил(этинил)кетона сбензоилхлоридом проводили под действием LDA, однако и эта попытка оказалась безуспешной(схема 13).Мы не исключаем возможность получить ениноны 14-16 другими способами, но в рамкахданной работы дальнейшие исследования не проводили.Как было сказано во введении, в работе предполагалось изучить взаимодействие ениноновс моно- и бинуклеофилами.

В наличии в нашей лаборатории имелись амины и гидразины,однако в круг интересующих нас азотистых бинуклеофилов изначально входили и амидины,которыенеобходимобылополучить.пара-Замещённыебензамидины25a-eбылисинтезированы по модифицированной реакции Пиннера из соответствующих бензонитрилов(схема 14). Существует несколько вариантов этого синтеза, применяемых в зависимости отхарактера замещения исходного соединения. Так, 4-нитробензонитрил (23а) был превращён виминоэфир 24а действием MeONa в метаноле, в то время как в остальных случаях лучшепроводить реакцию в кислой среде.

После обработки иминоэфиров 24a-e NH4Cl или спиртовымраствором аммиака были получены гидрохлориды амидинов 25a-e.68Схема 14Помимо гидразинов и амидинов в работе были использованы 5-аминопиразолы 28a,b. Онибыли получены по стандартной методике из соответствующих ароилацетонитрилов 26а-скипячением с гидразин-гидратом (27) в спиртовом растворе [164].Схема 153.2. Реакции енинонов с гидразинами.