Автореферат (Роль биологических маркеров в ранней диагностике поражения сердца при хронической болезни почек на додиализной стадии)

На правах рукописиВАСИЛЬЕВАМАРИЯ ПАВЛОВНАРОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕКНА ДОДИАЛИЗНОЙ СТАДИИ14.01.29 – нефрология14.01.05 – кардиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква - 20162Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессор Кутырина Ирина Михайловнадоктор медицинских наук, профессор Соломахина Нина ИосифовнаОфициальные оппоненты:Ермоленко Валентин Михайлович, доктор медицинских наук, профессор,ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломногообразования» Министерства здравоохранения Российской Федерации,кафедра нефрологии и гемодиализа, заведующий кафедрой.Небиеридзе Давид Васильевич, доктор медицинских наук, профессор,ФГБУ«Государственныйнаучно-исследовательскийцентрпрофилактической медицины» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации, отдел профилактики метаболических нарушений, руководительотдела.Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научноисследовательский клинический институт имени М.Ф.

Владимирского»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииЗащита диссертации состоится «___»___________2016 года в ____часов назаседании диссертационного совета Д.208.040.05. при ГБОУ ВПО «ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (119991,Москва, ул.Трубецкая , д. 8, строение 2)С диссертацией можно ознакомиться в научном отделе библиотеки ПервогоМГМУ имени И.М.

Сеченова по адресу: 119034, Москва, Зубовский бульвар,д. 37/1 и на сайте Первого МГМУ имени И.М. Сеченова www.mma.ru.Автореферат разослан «___ » _____________2016 года.Ученый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук, доцентБрагина Анна Евгеньевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияПоследнее десятилетие ознаменовалось существенным увеличениемчастоты сочетания хронической почечной недостаточности (ХПН) ихроническойсердечнойнедостаточности(ХСН),чтосформировалоконцепцию кардиоренального синдрома [Мухин Н.А., Моисеев В.С., 2003 г.;Ronco C. et al., 2010 г.].

В крупных клинических и эпидемиологическихисследованияхпоказано,чтоприснижениискоростиклубочковойфильтрации (СКФ) менее 75 мл/мин существует риск развития сердечнососудистыхосложнений,возрастающийпомерепрогрессированияхронической болезни почек (ХБП) [Vanholder R. et al., 2005].Учитывая высокую распространенность ХБП в популяции [МухинН.А., Моисеев B.C. с соавт., 2014 г.; Кутырина И.М. с соавт., 2012], остаетсяактуальным вопрос применения биомаркеров с целью раннего выявленияпоражения сердца на додиализных стадиях ХБП. Среди современныхбиомаркеров обсуждаются мозговой N-терминальный натрийуретическийпептид (NT-proBNP), высокоспецифичный С-реактивный белок (hsСРБ),фибриноген, мочевая кислота [Мухин Н.А. с соавт., 2010; Wang A.Y.

et al.,2008; Ronco C. et al., 2010]. В последние годы появились сообщения о новоммаркере оценки почечной функции, более точном по сравнению скреатинином – цистатине С [Смирнов В.Л. с соавт., 2012; Kronenberg F.,2009], который в единичных работах рассматривается в качестве биомаркерасердечно-сосудистых осложнений [Joachin H. et al., 2006; Patel P.C. et al.,2009]. Однако роль перечисленных биомаркеров в мониторированиипоражения сердца на ранних додиализных стадиях ХБП практически неизучена.Большинствоисследованийпроводилосьсредипациентовкардиологического профиля, в том числе имеющих клинически выраженнуюХСН или терминальную стадию ХПН [Wang A.Y.

et al., 2008; Patel P.C. et al.,2009; Fabbian F. et al., 2010].4Таким образом, оценка роли общеизвестных биомаркеров – NTproBNP, hsСРБ, фибриногена, мочевой кислоты, а также нового и малоизученного - цистатина С,в выявлении раннего поражения сердца надодиализных стадиях ХБП актуальна, так как позволит оптимизироватьметоды профилактики и лечения кардиоренального синдрома.Цель исследованияОценить диагностическую роль биологических маркеров (цистатина С,NT-proBNP, hsСРБ, фибриногена, мочевой кислоты)в мониторированиираннего поражения сердца при ХБП додиализной стадии.Задачи исследованияУ пациентов с ХБП додиализных (2, 3 и 4) стадий:1.Выявить особенности поражения сердца по данным эхокардиографии соценкой параметров морфометрии, показателей кардиогемодинамики ичастоту их развития.2.Оценить роль цистатина С в качестве биологического маркера раннегопоражения сердца.3.Определитьзначениегиперурикемиивмониторированиидоклинического поражения сердца.4.Оценить роль NT-proBNP в диагностике поражения сердца.5.Определитьзначение уровней провоспалительныхфакторов(фибриногена и hsСРБ) в сыворотке крови как маркеров поражения сердца.Научная новизна исследованияВ настоящей работе впервые показаны особенности раннего поражениясердца у пациентов с ХБП додиализных стадий: развитие гипертрофиимиокардалевогожелудочка(ГМЛЖ)преимущественнопоконцентрическому типу; диастолической дисфункции миокарда левогожелудочка (исключительно гипертрофического, т.

е. 1 типа); дилатациилевого предсердия и умеренной легочной гипертензии.Впервые цистатин С определен как новый биомаркер для раннейдиагностики поражения сердца (ГМЛЖ, дилатации левого предсердия,5диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и легочнойгипертензии) у пациентов с ХБП додиализных стадий.Выявлено, что NT-proBNP не может рассматриваться как ранниймаркер поражения миокарда у пациентов с ХБП додиализных стадий и имеетдиагностическое значение только на диализной стадии ХБП.Впервые охарактеризована роль «классических» провоспалительныхбиомаркеров, hsСРБ и фибриногена, в качестве маркеров мониторированияпоражения сердца у пациентов с ХБП додиализной стадии.Практическая значимостьНа основании полученных результатов исследования разработаналгоритм мониторирования раннего доклинического поражения сердца упациентов с ХБП додиализных стадий, что имеет значение в своевременнойдиагностике,леченииипредупрежденииразвитиякардиоренальногосиндрома у этой категории больных.Основные положения, выносимые на защиту1.Ранними эхокардиографическимипризнаками поражения сердца надодиализных стадиях ХБП являются: ГМЛЖ, диастолическая дисфункциямиокарда левого желудочка, дилатация левого предсердия и легочнаягипертензия.2.У пациентов с ХБПповышенные уровни цистатина С, мочевойкислоты, hsCРБ, фибриногенаи NT-proBNP в сыворотке крови могутрассматриваться как современные биомаркеры поражения сердца.3.НадодиализныхстадияхХБПвмониторированиираннегодоклинического поражения сердца наиболее информативным являетсяопределение цистатина С, мочевой кислоты, hsCРБ и фибриногена,увеличение уровней которых свидетельствует о ГМЛЖ, дилатации левогопредсердия, диастолической дисфункции миокарда левого желудочка илегочной гипертензии.

На диализной стадии ХБП наиболее информативнымявляетсяопределениеNT-proBNP,увеличениеуровнякоторого6свидетельствует о дилатации левого предсердия, правого желудочка илегочной гипертензии.Внедрение результатов работы в практикуРезультаты диссертационной работы используются в клиническойпрактике нефрологического отделения УКБ№3 и в учебном процессекафедрынефрологииигемодиализаИнститутапрофессиональногообразования ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.Апробация работыАпробация работы состоялась 02 апреля 2015 года на совместномзаседании кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессиональногообразования, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета,научно-исследовательского отдела нефрологии Научно-исследовательскогоцентра, кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологиимедико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имениИ.М.

Сеченова.Публикация материалов исследования.По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ врецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования от теоретической и практической реализации поставленныхзадач (сбор анамнеза, оценка объективных данных, забор проб крови иопределение сывороточных концентраций изучаемых показателей, участие впроведенииэхокардиографии,статистическаяобработкаианализполученных данных) до обсуждения результатов в научных публикациях иих внедрения в практику.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучныеположениядиссертациисоответствуютформулеспециальностей 14.01.29 – нефрология и 14.01.05 – кардиология.

Результатыпроведенногоисследованиясоответствуютобластиисследования7специальностей, конкретно – пунктам 1, 4, 5, 10 паспорта нефрологии ипунктам 5, 8, 13 паспорта кардиологии.Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста и состоит извведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения,выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 52таблицами и 39 рисунками.

Список литературы включает 191 источник, изних 33 отечественных.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования1. Клиническая характеристика больныхИсследование проводилось на базе клиники нефрологии, внутренних ипрофессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 ГБОУ ВПО ПервыйМГМУ им. Сеченова Минздрава РФ. Общеклинические и иммунологическиеисследования выполнены в межклинической иммунологической лабораторииПервого МГМУ им. И.М. Сеченова.В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до65 лет (средний возраст 45±13 лет), страдающие ХБП 2-3-4-5 стадийнедиабетической этиологии (n = 86). У 56% больных причиной ХБП былхронический гломерулонефрит латентного течения, в остальных случаяхпричинами ХБП были: хронический тубулоинтерстициальный нефрит (22%),артериальная гипертензия (АГ) (9%), хронический пиелонефрит в стадииремиссии (7%), поликистозная болезнь (6%).Учитывая,чторисксердечно-сосудистыхосложненийрезковозрастает, начиная с 3б стадии ХБП, пациенты с ХБП 3а стадии былиобъединены в одну группу с пациентами с ХБП 2 стадии и составили 1-югруппу обследованных пациентов (n=33).

Пациенты с ХБП 3б стадии былиобъединены в одну группу с пациентами с ХБП 4 стадии и составили 2-югруппу(n=33). Пациенты с ХБП 5 диализной стадии составили3-ю8сравнительную группу (n=20). В контрольную группу (КГ) было включено 20здоровыхлицссохраннойвеличинойСКФ.Клинико-лабораторнаяхарактеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.Таблица 1Клинико-лабораторная характеристика обследованных пациентов (n=106)1-я группа 2-я группа3-я группаКГ(СКФ 89 – (СКФ 44 –(СКФ< 15(СКФ≥р(t),45 мл/мин) 15 мл/мин)мл/мин)90мл/мин)р(U)n = 33n = 33n = 20n = 20Возраст, лет46 ± 1445 ± 1246 ± 13р(t)>0,0540 ± 10(М±σ)АДсист.1,мм.рт.ст.p(t)1131,06 ±133,94 ±136,75 ± 19,62 114,51 ±(М±σ)18,120,6510,12АДдиаст.1,мм.рт.ст.(М±σ)81,67 ±11,6484,71 ± 10,75 85,5 ± 10,9970,5 ± 5,71p(t)1Гемоглобин, г/лМе [250/00;750/00]133[126,5;151,95]119[106,5;131,55]112[94,25;120,25]126,5[122,25;138,75]р(U)2Протеинурия, г/л(М±σ)0,20 ± 0,350,31± 0,440,35 ± 0,250,01 ±р(t)1Креатинин, мг/дл(М±σ)Мочевая кислота,мкмоль/л (М±σ)1,48 ± 0,552,95 ± 1,0410,13 ± 3,70,98 ± 0,11р(t)3428,55 ±40,99505,14 ±60,62476,57 ±115,98296,40 ±53,91р(t)40,0023,64 ± 1,61 2,48 ± 1,4неЭкскреция4,82 ± 0,71 р(t)5определяласьнатрия, г/сут(М±σ)Холестерин,5,37 ± 1,19 5,48 ± 1,225,03 ± 1,115,84 ± 0,77 р(t)6ммоль/л (М±σ)1все больные с артериальной гипертензией (АГ) получали комбинированнуюантигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/илиблокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, беттаадреноблокаторы)1- р(t)<0,05 в группах 1 и КГ, 2 и КГ, 3 и КГ; р(t)>0,05 в группах 1 и 2, 2 и 3, 1 и 32- р(U)<0,05 в группах 1 и 2, 1 и 3, 2 и КГ, 3 и КГ; р(U)>0,05 в группах 2 и 3, 1 и КГ3- р(t)<0,01 в группах 1 и 2, 2 и 3, 1 и 3, 1 и КГ, 2 и КГ, 3 и КГ4- р(t)<0,01 в группах 1 и КГ, 2 и КГ, 3 и КГ; р(t)<0,05 в группах 1 и 2; р(t)>0,05 в группах2 и 3; 5 - р(t)<0,05 в группах 2 и КГ; р(t)>0,05 в группах 1 и 2, 1 и КГ;6 - р(t)>0,05 в группах 1 и 2, 2 и 3, 1 и 3, 1 и КГ, 2 и КГ, 3 и КГКритериями исключения из исследования были: нефротический иостронефритическийсиндромы,активныеформыгломерулонефритов(протеинурия более 0,5 г/сут, макрогематурия), сахарный диабет, амилоидоз9любой локализации, первичное поражение почек в рамках системныхзаболеванийсоединительнойткани,злокачественнаяартериальнаягипертензия, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердийкакпостоянной, так и пароксизмальной формы и другие нарушения ритма, ХСН,интерстициальные болезни легких, хроническая обструктивная болезньлегких, дыхательная недостаточность, онкологические заболевания.Для оценки толерантности к физической нагрузке и с цельюисключения ХСН проводился тест 6 минутной ходьбы.2.