Автореферат (Методические основы оценки факторов риска развития аутоиммунных заболеваний кожи), страница 9

и др. 2012), в эпидермис и проксимальныйфолликулярный эпителий. Наиболее значимым, с точки зрения патогенеза ГА,является синтезируемый CD8+ Т-клетками интерферон-γ (ИФН-γ). Увеличениевнутрифолликулярного уровня данного цитокина инициирует ключевое событие впатогенезе ГА – утрату волосяным фолликулом иммунной привилегии (Gilhar A. etal., 2012; Ito T., 2013), итогом чего является формирование перифолликулярноговоспалительного инфильтрата. Поддержанию аутоагрессии против аутоантигеновкератиноцитов и/или меланоцитов анагенового волосяного фолликула, вероятно,способствует нарушение функциональной активности Т-клеток, что обусловленополиморфизмом гена CTLA4/ICOS, ассоциация которого с фенотипом ГАподтверждена в настоящем исследовании.

В условиях окислительного стрессаактивируются антиоксидантные системы, в том числе, усиливается экспрессия генаPRDX5, ассоциация которого с ГА также была подтверждена на примере популяции39Оренбургской области. Важно отметить, что с активацией работы данного генасвязывают выживание поврежденных клеток волосяных фолликулов (Jabbari A. etal., 2013). Однако процесс аутофагии, заключающийся в лизосомальной деградацииповрежденных клеточных молекулярных соединений и органелл, у больных ГАможет быть нарушен вследствие подтвержденного полиморфизма гена STX17,контролирующего завершающую стадию аутофагии (Itakura E., Mizushima N., 2013),что приводит к накоплению ассоциированных с повреждением молекулярныхпаттернов (damage associated molecular pattern, DAMP) (Cunin P.

et al., 2016). Это,наряду с неэффективным удалением экстернализованных аутоантигенов, можетинициировать и поддерживать аутоиммунный процесс (Bhattacharya A., Eissa N.T.,2013; Leventhal J.S., Ross M.J., 2016; Yu C. et al., 2013). Нарушениемикроэлементного обмена также может иметь значение в патогенезе ГА. Так, ионыникеля, накопление которых в структуре волос установлено у больных ГА,способны вытеснять ионы цинка из цинк-пальцевых белков, выполняющихключевые функции в пролиферирующих тканях (Green S.E.

et al., 2013). Куказанному семейству белков относится и белковый продукт гена IKZF4 (Pan F. etal., 2009; Yu H.C. et al., 2011; Jabbari A.et al., 2013), регулирующий работурегуляторных Т-клеток, поддерживающих аутотолерантность (Pan F. et al., 2009). Сполиморфизмом гена IKZF4 подтверждена ассоциация фенотипа ГА в популяцииОренбургской области.Учитывая вышесказанное, гипотетическая взаимосвязь между уровнемтяжелых металлов в почве и патогенезом ГА основывается на активации процессовсвободнорадикального окисления, активации апоптоза, установленной привоздействии тяжелых металлов в модельном эксперименте и генетическидетерминированным нарушением утилизации поврежденных клеточных структур,обусловленным полиморфизмом гена STX17, выживанием поврежденныхкератиноцитов, объясняющимся полиморфизмом гена PRDX5, измененииактивности генов IKZF4 и CTLA4/ICOS, обусловливающих и поддерживающихнарушение иммунологической толерантности (рис.

11).ВЫВОДЫ1. Установлен рост распространенности аутоиммунных заболеваний кожи срединаселения Оренбургской области на 28,8% за последние пять лет, показателькоторой колебался от 2,13 случаев до 13,46 случаев на 10000 населения. При этомв структуре заболеваемости первое место принадлежит гнездной алопеции(50,9%), витилиго (30,3%) и локализованной склеродермии (12,1%). Показано,4041Рисунок 11. Схема отдельных механизмов развития гнездной алопеции при воздействии тяжелых металлов окружающей среды2.3.4.5.что все аутоиммунные заболевания кожи ассоциированы с возрастом, а такиекак витилиго и локализованная склеродермия, с полом. Так, формированиегнездной алопеции взаимосвязано с возрастным периодом от 0 до 9 лет, витилиго– от 10 до 19 лет, локализованной склеродермии – от 50 до 59 лет и от 60 до 69лет.

Витилиго ассоциировано с мужским полом, локализованная склеродермия –с женским полом.Эпидемиологическая оценка результатов развития аутоиммунных заболеванийкожи на примере гнездной алопеции подтвердила гипотезу о механизмеформирования среднего риска в условиях высокой экспозиции тяжелых металловв объектах среды обитания, так как относительные риски, характеризующиесвязь заболеваемости с экспозицией загрязнителей были выше единицы (RR=1,3– 1,6 ед.).В условиях модельного эксперимента доказано, что поступление растворовприоритетных металлов и введение хелаторов эссенциальных микроэлементовприводит к патогистологическим изменениям покровного эпителия, дермы,сальных желез и волосяных фолликулов.

При этом характер морфологическихизменений в виде гиперкератоза покровного эпителия и волосяных воронок,инфильтрации дермы и подкожной клетчатки мононуклеарами, эктопии гранулмеланина в дермальный сосочек и перифолликулярную ткань, полнокровиясосудов микроциркуляторного русла дермы, преобладании или редукцииподкожной клетчатки зависят от экспозиции вводимой соли тяжелого металла исроков наблюдения.При действии приоритетных металлов-загрязнителей и хелаторов эссенциальныхмикроэлементов изменяется пролиферативная и апоптотическая активностькератиноцитов.

Поступление в организм животных раствора ацетата свинца,хелаторов железа и меди преимущественно угнетает пролиферациюкератиноцитов, а введение раствора сульфата цинка, сульфата никеля, бихроматанатрия и хелатора цинка приводит к увеличению, как апоптотической гибеликератиноцитов, так и к увеличению их пролиферативного ответа.Установлено, что клинические проявления гнездной алопеции у 76,6% пациентовсоответствовали легкой степени тяжести, у 6,8% – средней степенитяжести, у 16,6% – тяжелой степени гнездной алопеции; последняяассоциировалась с началом гнездной алопеции до пубертатного возраста.Гнездная алопеция характеризуется высоким уровнем коморбидности, чтоподтверждается сочетанием данного заболевания с патологией желудочнокишечного тракта в 60,6% случаев и в 33,2% случаев – с патологией щитовиднойжелезы.426.

У пациентов с гнездной алопецией выявлено нарушение иммунологическойреактивности, выражающейся относительным лимфоцитозом, увеличениемконцентрациициркулирующихиммунныхкомплексов,снижениемотносительного содержания нейтрофилов и дефицитом Т-клеточныхсубпопуляций (CD3+-, CD4+- и CD8+-лимфоцитов); установлено снижениесодержания эссенциальных и увеличение уровня токсичных микроэлементов, нафоне активации перикисного окисления липидов.7.

В популяции Оренбургской области подтверждены ассоциации фенотипагнездной алопеции с однонуклеотидными полиморфизмами rs1024161 генаCTLA4 (χ2=13,74; df=2; p=0,001), rs694739 гена PRDX5 (χ2=6,47; df=2; p=0,04),rs1701704 гена IKZF4 (χ2=20,66; df=2; p=0,00003), rs10760706 гена STX17(χ2=16,82; df=2; p=0,0002) и предложены в качестве показателя повышеннойиндивидуальной чувствительности при действии тяжелых металлов испособствующих формированию дополнительного риска развития данногозаболевания.8. Наоснованиилогистическогорегрессионногоанализаразработанаматематическая модель развития гнездной алопеции в зависимости отэкспозиции тяжелых металлов в почве и показано, что увеличениеагрегированного показателя содержания в почве меди, цинка и свинца на 1 ед.будет приводить к увеличению вероятности формирования показателязаболеваемости ГА, превышающего средний уровень, на 4,3±1,1%, а повышениеагрегированного показателя содержания никеля и хрома в почве на 1 ед.

будетувеличивать данную вероятность на 1,6±0,3%.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1. Проводить мониторинг содержания тяжелых металлов в объектах окружающейсреды, а также внедрять технические решения по минимизации загрязненияокружающей среды и способы ремедиации почв.2. При клиническом обследовании пациентов с риском развития аутоиммунныхзаболеваний кожи необходимо учитывать экологические условия территориипроживания.3. При проведении комплексного обследования пациентов, помимо общепринятыхметодов, рекомендовать дополнительное определение антиоксидантного иэлементного статуса организма для выявления патогенетически значимых дляразвития гнездной алопеции изменений.4. Для выявления генетической предрасположенности к гнездной алопециипроводитьмолекулярно-генетическоетестированиесопределениемполиморфных маркеров генов, ассоциированных с данным заболеванием:43rs1024161 гена CTLA4, rs694739 гена PRDX5, rs1701704 гена IKZF4 rs10760706,гена STX17.5.

При обследовании пациентов с гнездной алопецией и высоким риском развитиясопутствующих органоспецифичных аутоиммунных заболеваний дополнительнопроводить рекомендуемые диагностические тесты.6. Рекомендовать пациентам с факторами риска развития гнездной алопециирациональное и превентивное питанием с введением в рацион продуктов,богатых метионином, глутатионом, витаминами С, А, Е, обладающихантиоксидантными свойствами, а также сбалансированным составоммикроэлементов.7. Информировать врачей о группах риска аутоиммунных заболеваний кожи взависимости от пола, возраста, генетической предрасположенности и действиятяжелых металлов.СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.

Николаева, Т.В. Нарушения микроэлементного обмена у пациентов с гнезднойалопецией / Т.В. Николаева, Н.П. Сетко, Л.Г. Воронина // Онкология – XXI век:материалы XVIII Междунар. науч. конф. «Онкология – XXI век», «IV Италороссийско-бельгийской науч. конф. по онкологии и эндокринной хирургии»,XVIII Междунар. науч. конф. «Здоровье нации - XXI век» (Брюссель, Бельгия,26 апр. – 3 мая 2014 г.). – Пермь: Изд-во «Книжный формат», 2014.