Автореферат (Фармакоэпидемиологические и фармакокинетические аспекты применения ванкомицина у больных кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением)

1На правах рукописиЛУКИНА МАРИЯ ВЛАДИМИРОВНАФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ иФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫПРИМЕНЕНИЯ ВАНКОМИЦИНАУ БОЛЬНЫХ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯС ОСТРЫМ ПОЧЕЧНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ14.03.06 – Фaрмaкoлoгия, клиничecкaяфaрмaкoлoгияАВТОРЕФЕРАТдиcceртaции нa coиcкaниe учeнoй cтeпeникaндидaтa мeдицинcких нaукМосква, 20192Работа выполнена в ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М.

Сеченова» Минздрава России (Сeчeнoвcкий Унивeрcитeт)Нaучный рукoвoдитeль:Дoктoр мeдицинcких нaук, профессорМoрoзoвaТатьяна ЕвгеньевнаОфициальные оппоненты:Жердев Владимир Павлович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженныйдеятель наук РФ ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова", лабораторияфармакокинетики, заведующий лабораториейУшкалова Елена Андреевна - доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО«Российскийуниверситетдружбынародов»,кафедраобщейиклиническойфармакологии, профессор кафедрыВедущая организация: ФГБОУВО «Воронежский государственный медицинскийуниверситет им.

Н.Н. Бурденко» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «____»_________2019 года в _____ часовна заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО «Первый МГМУим. И.М. Сеченова» Минздрава России (СeчeнoвcкийУнивeрcитeт) (119991, г. Москва,ул. Трубецкая, дом 8, стр.2)С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им.И.М. Сеченова» Минздрава России (СeчeнoвcкийУнивeрcитeт) (119034, г. Москва,Зубовский бульвар, дом 37/1) на сайте организации www.sechenov.ru)Автореферат разослан «___»___________ 2019 годаУченый секретарь диссертационного советаДоктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир Николаевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследвования.

В настоящее время большое вниманиеуделяется проблеме острого почечного повреждения (ОПП) у пациентов хирургическогопрофиля, развитие которого ассоциировано с ростом неблагоприятных побочныхреакций (НПР), в т.ч. на антибактериальные препараты (АБП), продлением сроковгоспитализации и увеличением летальности. Согласно рекомендациям Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) (Kellum J.A.

и др., 2012; Chertow G.M. и др., 2005)негативное влияние на эффективность и безопасность проводимой терапииимеют нетолько тяжелые нарушения функции почек, но и умеренные, в том числе лекарственноиндуцированные повреждения почек (Harris D.G. и др., 2014; Ricci Z., Cruz D.N.,2011).Однако в настоящее время в нашей стране отсутствуют точные статистическиеданные о частоте встречаемости острых нарушений выделительной функции почек упациентов хирургического профиля, а в рутинной практике далеко не всегдавыявляются острые нарушения функции почек.Для больных хирургического профиля с ОПП, число которых неуклонно растет впоследнее время, особое значение приобретаетдозирования АБПпроблема рационального выбора ис узким терапевтическим диапазоном (Смирнов А.В.

и др.,2012;Antunes P.E. и др., 2004). Ряд исследований показал, что даже незначительноенарушение выделительной функции почек приводит к изменениюпараметровфармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) большинства АБП (Claus B.O.M. и др.,2013; Atkinson A.J., Umans J.G., 2009; Cockcroft D.W., 1976; Fissell W.H., 2013).Изменение параметров ФК может приводить, с одной стороны, к повышениюконцентрации АБП и развитию нежелательных побочных реакций (НПР), с другойстороны, возможно снижение концентрации до субтерапевтических значений, чтоможет приводить к уменьшению клинической эффективности и последующему ростуантибиотикорезистентности (Michael C.A., Dominey-Howes D., Labbate M., 2014; VincentJ.L.

идр., 2009; Страчунский Л.С. и др., 1997). Нерациональное использование АБПнегативно влияет на основные общебольничные показатели, такие как длительностьпребывания больного в стационаре, показатели общебольничной летальности, ростлокальной антибиотикорезистентности, а также экономические затраты связанные соказанием медицинской помощи (Савельев В.С. и др., 2012; Prospero E.

и др., 2011;Яковлев С.В. и др., 2017).4Наиболее значимы колебания ФК параметров АБП с узким терапевтическимдиапазоном, которые широко используют для лечения больных с жизнеугрожающимиинфекционными осложнениями и для профилактики инфекционных осложнений послехирургического вмешательства. Одним из таких препаратов является гликопептидныйантибиотик ванкомицин. Накопленные к настоящему моменту сведения о высокойиндивидуальной вариабельности ФК параметров в различных когортах пациентов,неуклонный рост антибиотикорезистентностик ванкомицину требуют анализанакопившейся информации обновления существующих рекомендаций по проведениюАБТ ванкомицином и мониторингу данной терапии (Paepe P.De.; Lodise T.P., 2013;Rybak M.J., 1986).

Ограниченное количество исследований, изучающих рациональноеприменение АБП с оценкой параметров фармакокинетики препаратов с узкимтерапевтическим диапазоном у пациентов хирургического профиля с ОПП, диктуетнеобходимость более глубоко изучения данной проблемы.Степень разработанности проблемы.

Ограничено количество исследований поизучению фармакоэпидемиологических особенностей применения АБТ у пациентовкардиохирургического профиля с острым почечным повреждением. Не изучена частотавстречаемости, факторы риска ОПП у пациентов кардиохирургического профиля (LauG. и др., 2015; Case J. и др., 2013; Смирнов А.В. и др., 2012). Не изучены особенностипараметров ФК большинства АБП, включая ванкомицин, у пациентов с ОПП (Blot S. идр., 2014; deGatta M. M.

F. и др.,2007). Существует необходимость совершенствованияметодик определения и прогнозирования параметров ФК и ФД, что позволит повыситьэффективность и безопасность проводимой терапии (Lewis S. J., Mueller B. A., 2016; BlotS. и др., 2014)Цель исследованияСовершенствование эффективности и безопасности применения ванкомицина упациентов кардиохирургического профиля с острым почечным повреждением поданным фармакоэпидемиологического и фармакокинетического исследований (ФКИ).Задачи исследования1.Изучитьчастоту встречаемости, факторы риска развития острого почечногоповреждения и влияние ОПП на общебольничные показатели (частоту инфекционныхосложнений, длительность госпитализации, летальность).52.Провестиретроспективныйфармакоэпидемиологическийанализпримененияантибактериальных препаратов, в т.ч.

ванкомицина, у пациентов кардиохирургическогопрофиля.3.Оценитьпараметрыфармакокинетикикардиохирургическогопрофилясострымванкомицинапочечнымубольныхповреждениемметодамивысокоэффективной жидкостной хроматографии и математического моделирования.4.Провести сравнительный анализ показателей фармакокинетикиполученныхметодамивысокоэффективнойжидкостнойванкомицина,хроматографиииматематического моделирования.5.Рассчитать отношения параметров ПФК24/МПК ванкомицина при различныхзначениях МПК для Methicillin-resistantStaphylococcusaureus (MRSA).Научная новизна. Впервыев нашей стране было проведеноизучение частоты встречаемости и факторов риска развития ОППкомплексноеу пациентовкардиохирургического профиля, структуры назначения АБП в рамках ПАП и АБТинфекционных осложнений.Доказанавысокаякардиохирургическихчастотавмешательств,встречаемостиналичиеОППкоторогоупациентовнегативнопослевлияетнаобщебольничные показатели.

Были выявлены основные факторы риска развития ОПП.Впервыедоказано, что у пациентов кардиохирургического профиля снарушением функции почек в раннем послеоперационном периоде имеет место высокаямежиндивидуальная вариабельность параметров ФК ванкомицина.Впервые доказано, что использование методаматематического моделирования ФКпараметров ванкомицина у пациентов с ОПП легкойи умеренной степени имеетсущественные ограничения. Было доказано, что в данной группе пациентов необходимоиспользованиефармакокинетических исследований на основе высокоэффективнойжидкостной хроматографии с целью определения ФК параметров ванкомицина дляоценки эффективности и безопасности проводимой АБТ. Доказано, что стандартныережимы дозирования ванкомицина не позволяют достичь целевыхванкомицина.ТакжеФК параметроврезультаты фармакокинетического исследования показали, чтоиспользование различных методик расчета и прогнозирования значений клиренсаванкомицина (Clvan) при ОПП является необоснованным подходом, т.к.

высок рискошибки.6Теоретическая и практическая значимость работы.Выявлены основныепредикторы развития ОПП у пациентов после кардиохирургических вмешательств ипоказано влияние ОПП на основные общебольничные показатели. Были подтвержденыданные о высокой вариабельности параметров ФК ванкомицина, полученныхразличными методами, особенно в группе пациентов с ОПП. Различия фактическихзначений параметров ФК и полученных методом математического моделированиясвидетельствуют о необходимости обязательного применения ФКИ у пациентов с ОППв послеоперационном периоде.Для пациентов кардиохирургического профиля с ОПП для оценки параметров ФКванкомицинаследуетиспользоватьметодтерапевтическоголекарственногомониторинга (с определением концентрации ванкомицина методом высокоэффективнойжидкостной хроматографии).Методология и методы исследования1.Ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ частоты встречаемости,факторы риска развития ОПП в послеоперационном периоде и структуры назначаемыхАБП в рамках ПАП и АБТ инфекционных осложнений.2.Проспективное изучение особенностей параметров ФК ванкомицина у пациентовкардиохирургического профиля с ОПП.3.Определениефармакокинетическихпараметровпроводилиметодамивысокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детекторами иквадрупольным анализатором.