Автореферат (Фармакогенетические аспекты послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии), страница 3

4).Таблица 4Показатели вариабельности сердечного ритма (ME (LQ; UQ))До операцииПоказательМо, мсАМо, %DX, мсИН, ед.После операцииГруппа 1Группа 2р**Группа 1Группа 2р(n = 29)(n = 67)(1 – 2)(n = 29)(n = 67)(1 – 2)750730675700(690; 800)(670; 815)4849(44; 55)(43,5; 56,5)162174(148; 194)(156; 193)191190(171; 233)(166; 242)0,99(625; 725)* (625; 763)57,30,57(52,5; 62)* (41,4; 61,2)1700,38190(136; 187) (152; 220)2630,9450,5177(200; 333)* (136; 263)0,0540,0340,027<0,001* – p < 0,05 по сравнению с исходным значением (критерий Вилкоксона)** – для межгрупповых сравнений использован U-критерий Манна – УитниПосле операции (исследование проводилось в то же время суток, что иперед операцией – в 18:00) отмечались значимые изменения показателейтолько у пациенток группы 1.

У них было отмечено значимое уменьшениепоказателей моды и увеличение – амплитуды моды и индекса напряжения, вто время как у пациенток 2-й группы послеоперационные показателизначимо не изменялись по сравнению с исходными.17В результате индекс напряжения после операции был значимо выше упациенток 1-й группы по сравнению со 2-й, что свидетельствует овыраженной симпатикотонии. Была выявлена слабая по силе, но значимаякорреляционная связь между интенсивностью болевого синдрома приактивизации пациенток и величиной индекса напряжения (Тау Кендалла =0,145, р = 0,039). В связи с этим, можно утверждать, что симпатикотония,отмеченная у пациенток 1-й группы, была связана с недостаточноадекватным обезболиванием.Исследование эндокринно-метаболической реакции на операциюПриисследованиипоказателей,характеризующихэндокринно-метаболический ответ на хирургическое вмешательство, значимых различиймежду группами, как перед операций, так и в послеоперационном периоде,выявлено не было (табл.

5).Таблица 5Концентрации глюкозы, кортизола и пролактина в плазме (ME (LQ; UQ))До операцииПоказательПосле операцииГруппа 1Группа 2р**Группа 1Группа 2р(n = 29)(n = 67)(1 – 2)(n = 29)(n = 67)(1 – 2)Глюкоза,4,95,06,25,4ммоль/л(4,3; 5,3)(4,5; 5,6)(5,3; 6,7)*(4,8; 6,2)337,53151069781(187; 437)(188; 443)492457(261; 932)(306; 615)Кортизол,нмоль/лПролактин,мкМЕ/мл0,300,830,89(839; 1296)* (548; 1141)*732691(446; 984)* (393; 906)*0,070,090,83* – p < 0,05 по сравнению с исходным значением (критерий Вилкоксона)** – для межгрупповых сравнений использован U-критерий Манна – УитниУровень глюкозы после операции значимо повышался только упациенток 1-й группы, однако степень повышения была несущественной.Значимое повышение уровня кортизола и пролактина отмечено в обеихгруппах.

Хотя повышение концентрации кортизола после операции у18пациенток 1-й группы было более заметным по сравнению со 2-й, критическийуровень значимости не был достигнут (р = 0,095, U-критерий Манна-Уитни). Вцелом изменения эндокринно-метаболических показателей были достаточноумеренными, что связано с невысокой травматичностью операций.Исследование показателей системы гемостазаПоказателиротационнойтромбоэластометриипередоперациейнаходились в пределах нормы и значимо не отличались между группами(табл.

6).Таблица 6Показатели ротационной тромбоэластометрии (ME (LQ; UQ))ПоказатДо операцииПосле операцииГруппа 1Группа 2р**Группа 1Группа 2р(n = 29)(n = 67)(1 – 2)(n = 29)(n = 67)(1 – 2)628661612633(578; 765)(599; 776,5)(583; 712)(548; 714)*220221,5 (195,5;213201(194; 268)272)(198; 251)(160; 239)*6155,55456(51;65)(50; 64,5)(48; 57)*(51; 64)49444446,5(41; 53)(40,5; 52)(39; 46)*(41; 51)5853,55456(50; 61)(49; 61,5)(48; 56)(51,5; 60)60565658,5мм(54; 64)(51,5; 64)(50; 59)*(53; 62,5)ML, %5 (4; 6)5 (4; 6)5 (5; 6)*5 (5; 6)*ельCT,сCFT,сАльфа,град.А10, ммА20, ммMCF,0,390,810,420,630,590,420,640,350,0710,0520,0470,0370,0230,38* – p < 0,05 по сравнению с исходным значением (критерий Вилкоксона)** – для межгрупповых сравнений использован U-критерий Манна – УитниПри оценке изменений гемостаза в исследованных группах пациентокбыло установлено, что во 2-й группе они характеризовались умеренным19сокращением CT и CFT, что сопровождалось умеренным усилением лизисасгустка.

Данные изменения представляют собой типичную реакцию системыгемостаза на хирургическое вмешательство и могут рассматриваться каккомпонент хирургического стресс-ответа.У пациенток же 1-й группы наблюдалось значимое по сравнению сисходным уровнем уменьшение угла α, уменьшение плотности сгустка на10 минуте и его максимальной плотности. Показатели плотности сгустка на10 и 20 минутах и максимальной плотности сгустка были значимо ниже упациенток 1-й группы по сравнению со 2-й.Данные результаты не укладываются в концепцию типичной реакциисистемы гемостаза на хирургическое вмешательство, согласно которой нафонебольшейинтенсивностиболевогосиндромаивыраженностинейроэндокринных проявлений хирургического стресс-ответа (что былоотмечено у пациенток 1-й группы) можно ожидать развития более заметныхгиперкоагуляционных сдвигов со стороны системы гемостаза.Снижениескоростиформированиясгусткаиегоплотности,отмеченное у пациенток 1-й группы после операции можно объяснитьследующимобразом.Известнаспособностьтрамадолавызыватьгипокоагуляцию in vitro, а также антитромбоцитарное действие другихингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, в частности,антидепрессантов.

Вероятно, гипокоагуляционные сдвиги, отмеченные упациенток 1-й группы, являются прямым эффектом трамадола на фонезамедления биотрансформации препарата с относительным повышением егоплазменной концентрации. Можно предположить, что данный эффектопосредован через серотонин- и адренэргические рецепторы тромбоцитов.Таким образом, в результате проведенных исследований установленадостаточнозамедляющихвысокаявстречаемостьбиотрансформациюполиморфизмовтрамадола.УгенаCYP2D6,носительницэтихполиморфизмов отмечается снижение анальгетического эффекта препарата.Клинически у них также отмечается снижение частоты послеоперационнойтошноты и рвоты. По всей вероятности, данные феномены связаны сзамедлением биотрансформации трамадола в активный метаболит –20О-десметилтрамадол.Недостаточноэффективноепослеоперационноеобезболивание сопровождается значительной симпатикотонией; эндокриннометаболические изменения выражены умеренно.

При назначении трамадолапациенткам с полиморфизмами G1846A и C100T гена CYP2D6 отмечаетсятенденция к гипокоагуляции, что, вероятно, также связано с замедлениембиотрансформации препарата.ВЫВОДЫ1. Распространенность полиморфизма G1846A гена CYP2D6 средипациенток, оперированных по поводу миомы матки, составляет 27,1 %,полиморфизма C100T – 3,1 %.2.

У пациенток с наличием указанных полиморфизмов эффективностьпослеоперационной анальгезии на основе трамадола снижена, что связано сзамедлением образования активного метаболита – О-десметилтрамадола.3. Наличие полиморфизмов G1846A и C100T гена CYP2D6 значимоснижает частоту послеоперационной тошноты (с 43,3 до 20,7%) и рвоты (с20,9 до 6,9%) при назначении трамадола, частота прочих побочных эффектовпрепарата у исследованной категории пациенток невелика.4.

На фоне недостаточно адекватной анальгезии трамадолом упациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 после операции отмечаетсяболее выраженная симпатикотония. Повышение уровня «стрессовых»гормонов и глюкозы также более заметно, хотя эти изменения выраженывесьма умеренно.5. Назначение трамадола у пациенток с замедлением его метаболизмаприводит, по данным ротационной тромбоэластометрии, к уменьшениюскорости формирования сгустка и его плотности. Вероятно, это связано ссеротонинэргическимиадренэргическимдействиемпрепаратанатромбоциты.6. Наличие у пациенток полиморфизмов G1846A и C100T генаCYP2D6, изменяя соотношение между трамадолом и его активнымметаболитом, существенно влияет на основной и побочные эффектыпрепарата.21ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.

Послекрупныхэндоскопическихоперацийвгинекологиипослеоперационное обезболивание на основе комбинации трамадола всуточной дозе 400 мг и кеторолака в суточной дозе 90 мг в целом обладаетдостаточно высокой эффективностью; интенсивность болевого синдроманесколько выше после операций в объеме гистерэктомии по сравнению сконсервативной миомэктомией.2. Следуетучитывать,чтоэффективностьданнойсхемыпослеоперационного обезболивания может быть снижена у порядка 30%пациенток с генетически детерминированным замедлением метаболизматрамадола.3. С целью выявления пациенток с риском низкой эффективноститрамадола в лечении послеоперационной боли рекомендуется проводитьгенетическое типирование для выявления наиболее распространенныхполиморфизмов гена CYP2D6: G1846A и C100T.4.

Наибольшую ценность данное исследование будет иметь упациенток с более высоким риском интенсивной боли: с тревожностью,другими психологическими расстройствами, неадекватностью обезболиванияв анамнезе, при выполнении операции в объеме гистерэктомии.5. Генетическое типирование может быть не менее полезным дляпрогнозирования эффективности трамадола в других областях хирургии, атакже в лечении хронической боли.6. В случае выявления у пациентки полиморфизмов гена CYP2D6:G1846AилиC100Tболеецелесообразноиспользованиевариантоврегионарного обезболивания, либо замена трамадола на тримеперидин пригистерэктомии и нефопам при консервативной миомэктомии.7.

Способность трамадола вызывать у носительниц указанныхполиморфизмов состояние относительной гипокоагуляции следует учитыватьпри назначении медикаментозной тромбопрофилактики.22СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.Особенностигенотипапациентаиэффективностьпослеоперационной анальгезии трамадолом [Текст] / Д.А. Соколов [и др.] //ТезисыдокладовучастниковконгрессаIIвоенныханестезиологов-реаниматологов. – М., 2016.

– C. 95-96. – (Cоавт.: П.А. Любошевский, Н.Ю.Левшин, А.В. Жемчугов).2.ПолиморфизмыгенацитохромаP-450иэффективностьпослеоперационной анальгезии трамадолом [Текст] / Д.А. Соколов [и др.] //Тезисы 18-й Всероссийской конференции с Международным участием«Жизнеобеспечение при критических состояниях». – М., 2016. – C.69. –(Cоавт.: П.А. Любошевский, Н.Ю. Левшин, А.В. Жемчугов).3.Влияние полиморфизмов гена цитохрома P-450 на эффективностьпослеоперационной анальгезии трамадолом [Текст] / Д.А.