Автореферат (Фармакогенетические аспекты послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии), страница 2

Работа иллюстрирована 15таблицами и 12 рисунками.7СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИКлинический материал и методы исследованияПроведение исследования было одобрено комитетом по этикеЯрославскогогосударственногомедицинскогоуниверситета.Передвключением в исследование все пациентки подписывали информированноедобровольноесогласие.Работаносилахарактерпроспективногообсервационного исследования «случай – контроль».Клинический материал диссертации составили наблюдения за 96пациентками в возрасте от 18 до 65 лет, без значимой сопутствующейпатологии, которым в плановом порядке выполнялись эндоскопическиеоперации по поводу миомы матки (гистерэктомия или консервативнаямиомэктомия) за период с декабря 2015 по май 2017 года.Критериями включения были наличие показаний к плановой операциив объеме эндоскопической гистерэктомии или миомэктомии, возрастпациентки 18 – 65 лет, индекс массы тела 18,5 – 35 кг/м2, отсутствиезначимой сопутствующей патологии.

Исключались пациентки, отказавшиесяот участия в исследовании, с наличием острой или декомпенсированнойхронической сопутствующей патологии, а также любой патологии состороны эндокринной системы и системы гемостаза, с наличием в анамнезеалкогольной, наркотической зависимости, а также длительного приемакаких-либо лекарственных средств, с языковым барьером.Методика предоперационного обследования и подготовки, анестезии имониторинга, послеоперационного ведения была стандартной у всехпациенток и состояла в следующем.Премедикация на операционном столе включала в себя внутривенноевведение атропина в дозе 10 мкг/кг массы тела, тримеперидина 0,3 мг/кг идиазепама 0,15 мг/кг.

Всем пациенткам проводился интраоперационныймониторинг, который включал в себя контроль пульсоксиметрии, частотысердечных сокращений, артериального давления, электрокардиографии.8Индукция проводилась пропофолом в дозе 2 мг/кг, миорелаксация –рокуронием 0,6 мг/кг. Выполнялась интубация трахеи, проводиласьискусственная вентиляция легких с FiO2 40%, дыхательным объемом 7 – 8мл/кг и частотой дыханий 14 – 16 в минуту (с целевым еtCO2 34 – 36 мм рт.ст.), анестезия поддерживалась севофлюраном (2 – 2,5 объемных процента взависимости от возраста пациентки и травматичности этапа операции) пометодике низкопоточной анестезии и дробным введением фентанила (3 – 4мкг/кг в час), миорелаксация – инъекциями рокурония по 0,1 – 0,2 мг/кг.Наиболее частым оперативным вмешательством была эндоскопическаяконсервативнаямиомэктомия(выполненау62(64,6%)пациенток).Эндоскопическая гистерэктомия была выполнена в 34 (35,4%) случаях.Пациентки, которым выполнялась консервативная миомэктомия, былимоложе(что,по-видимому,связаностактическимиподходамивоперативной гинекологии) и имели меньший индекс массы тела, а самиоперации сопровождались несколько большей кровопотерей (табл.

1).Таблица 1Характеристики пациенток в зависимости от вида операцииВид операцииХарактеристикаМиомэктомия,Гистерэктомия, nn = 62= 3438,5 (30,5; 44)43 (39; 47)0,00662 (56; 74)70 (63; 77)0,068Рост, см167 (162; 170)164 (160; 168)0,071Индекс массы тела, кг/м222,7 (20; 25,9)25,2 (23,1; 28,9)0,015187,5 (140; 240)160 (150; 220)0,28200 (150; 300)150 (100; 200)0,0013Возраст, летМасса тела, кгПродолжительностьоперации, мин.Кровопотеря, мл* – использован U-критерий Манна - Уитни9р*После окончания анестезии пациентки переводились для наблюдения втечение 1 суток в отделение интенсивной терапии.В течение первых суток схема послеоперационного обезболиваниябыла одинаковой у всех пациенток и включала в себя внутримышечныеинъекции трамадола по 100 мг каждые 6 часов и кеторолака по 30 мг каждые8 часов.Определение генотипапроводилось из образцов замороженнойцельной крови с ЭДТА.

Анализ проводился в лаборатории ЯГМУ, имеющейнеобходимый опыт в проведении генетических исследований. Определениеоднонуклеотидных замен G1846A и C100T гена CYP2D6 проводилосьметодом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени спомощью детектирующего амплификатора DTlite (ДНК-технология, Россия)и наборов реагентов для определения полиморфизмов G1846A и C100T генаCYP2D6 (Синтол, Россия).Исследование интенсивности болевого синдрома проводилось наосновании субъективной оценки интенсивности боли в покое и приактивизации и выражалось количественно при помощи 100-миллиметровойвизуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) от 0 (нет боли) до 100(максимально возможная боль) баллов. Исследование проводилось припереводе пациентки в отделение интенсивной терапии, затем через каждые 3часа в течение суток.

В качестве критерия адекватности анальгезиииспользовались значения, рекомендованные международной ассоциации поизучению боли (IASP), допустимой считалась оценка до 30 мм в покое и до40 мм при активизации.В этих же временных точках регистрировались возможные побочныеэффектытрамадола:угнетениедыхания(клиническоенаблюдение,пульсоксиметрия), седация (по RASS – Ричмондской шкале ажитации иседации) и послеоперационная тошнота и рвота (0 – отсутствие симптомов, 1– тошнота, 2 – рвота).Исследование состояния вегетативной нервной системы проводилось в18 часов накануне оперативного вмешательства и в 18 часов в день операции.10Проводилась регистрация кардиоинтервалограммы с помощью аппаратаВНС-Ритм (Нейрософт, Россия) с автоматической записью, анализом ирегистрацией моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационного размаха(DX) и индекса напряжения (ИН).В 18:00 накануне операции и в 18:00 в день операции (для исключениявлияния на результаты суточных колебаний) определялся уровень глюкозыаппаратом «Accutrend Plus» (Roche Diagnostics GmbH, Германия).

На этих жеэтапах отбирались и замораживались образцы плазмы для последующегоопределенияконцентрациикортизолаипролактинаспомощьюспектрофотометра «Anthos 2020» (Biochrom Ltd, Австрия) и наборовреактивов «ИФА-кортизол» и «ИФА-пролактин» производства ЗАО «АлкорБио» (Санкт-Петербург, РФ).При поступлении пациентки в операционную и в 18 часов вечера в деньоперации выполнялось исследование показателей гемостаза нативной кровиметодомротационнойтромбоэластометрии.Определялисьвремясвертывания (Coagulation Time, СТ), время образования сгустка (ClotFormation Time, CFT), угол альфа (ALP, Alpha-angle), максимальнаяплотностьсгустка(MaximumClotFirmness,МCF),амплитудатромбоэластограммы в разное время от окончания СТ (Amplitude, A5, A10),индекс лизиса в разное время от окончания СТ (Lysis Index, LI30, LI45, LI60)и максимальный лизис (Maximum Lysis, ML).Полученные результатыподвергалисьстатистическойобработкепакетами программ Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corp, США) и Statistica8.0 (StatSoft Inc, США).

Распределение признаков оценивалось с помощьюкритерия Шапиро – Уилка W. Описание количественных признаков снормальным распределением проводилось с помощью вычисления среднегозначения (М) и стандартного отклонения (s) для признаков с распределением,отличным от нормального, – медианы (Ме) и нижнего (LQ) и верхнего (UQ)квартилей.

Большинство признаков имели распределение, отличное отнормального, в связи с этим для их сравнения использовались методынепараметрическойстатистики.С11цельюсравнениягрупппоколичественному признаку использовался для несвязанных групп Uкритерий Манна – Уитни, для связанных – критерий Вилкоксона. С цельюсравнения групп по качественным признакам использовался точныйкритерий Фишера. Оценка связи признаков проводилась методом ранговойкорреляции Тау Кендалла. Критический уровень значимости р во всехрасчетах был принят равным 0,05.Результаты исследования и их обсуждениеРезультаты генетического типирования пациентокПри исследовании полиморфизмов гена CYP2D6 у 26 пациенток намибыл выявлен гетерозиготный полиморфизм G1846A (замена гуанина нааденин в позиции 1846) (рис.1).Рисунок 1.

Результаты генетического типированияПо литературным данным, у носителей данного полиморфизма вгомозиготном варианте активность изоферментаCYP2D6полностьюотсутствует, в гетерозиготном – снижается. Полиморфизм C100T генаCYP2D6 (замена цитозина на тимин в позиции 100), снижающий активностьизофермента, был обнаружен у 1 пациентки в гомозиготном (Т/Т) и у 2 – в12гетерозиготном (С/Т) варианте.

У 67 пациенток указанных полиморфизмовобнаружено не было.Таким образом, у 29 пациенток имелись основания ожидать сниженияскорости биотрансформации трамадола, в связи с этим они были объединеныв 1-ю группу. Оставшиеся 67 пациенток без исследованных полиморфизмовгена составили 2-ю группу.Между группами не было выявлено различий по антропометрическимданным пациенток, видам и продолжительности оперативных вмешательств(табл. 2).Таблица 2Характеристики пациенток и оперативных вмешательствГруппа 1Группа 2(n = 29)(n = 67)Возраст, лет42 (36; 45)40 (33; 45)0,47*Масса тела, кг67 (55; 82)64 (58; 74)0,54*164 (163; 170)165 (160; 170)0,52*23,7 (20,2; 29,4)23,8 (21,6; 27,1)0,99*Класс по ASA (I / II)21 / 846 / 210,45**Вид операции (миомэктомия /19 / 1043 / 240,55**177,5 (125; 205)180 (150; 240)0,22*200 (100; 250)200 (100; 250)0,65*ХарактеристикаРост, смИндекс массы тела, кг/м2ргистерэктомия)Длительность операции, мин.Объем кровопотери, мл* – использован U-критерий Манна-Уитни** – использован точный критерий ФишераИсследование болевого синдромаПервоначально была проверена гипотеза о том, что интенсивностьпослеоперационногооперативногогистерэктомия).болевоговмешательстваРезультатысиндромаможет(консервативнаясопоставленияпоказателю представлены в (табл.

3).13зависетьотвидамиомэктомияилипациентокподанномуТаблица 3Интенсивность послеоперационного болевого синдрома (мм ВАШ)в зависимости от вида операции (M (s))В покоеВремяПри активизацииМиомэктомия,ГистерэктомияМиомэктомия,Гистерэктомияn = 62, n = 34n = 62, n = 3415 часов30 (12,7)32,7 (11,3)40,4 (15,2)42,5 (15,3)18 часов26,2 (11,9)32,4 (10,5)*40,1 (13,3)41,4 (13,4)21 час26,4 (11,2)32,2 (7,5)*36,8 (12,3)38,1 (11,1)24 часа25,7 (10,7)30,3 (7,4)*35,8 (11,4)35,3 (10,6)3 часа23,2 (10,4)26,6 (8,6)32,5 (11,2)31,9 (9,5)6 часов23,4 (9,9)22,9 (9,1)29,4 (9,2)32,4 (11,8)9 часов23,5 (9,4)25,5 (7,4)28,6 (8,8)31,2 (9,9)* – p < 0,05 (U-критерий Манна – Уитни)Болевой синдром был несколько интенсивнее после выполнениягистерэктомиипосравнениюсконсервативноймиомэктомией.Статистически значимые различия в зависимости от вида оперативноговмешательства были отмечены только при оценке интенсивности боли впокоевечеромвденьоперации.Математическиразличиябылинесущественными и, с учетом однородности выделенных групп по видамоперативных вмешательств, далее это обстоятельство во внимание непринималось.При оценке интенсивности послеоперационного болевого синдрома взависимости от генотипа пациенток было установлено следующее.У пациенток группы 1 на всех этапах исследования интенсивностьболевого синдрома была значимо выше (рис.

2).14* – р < 0,05 (U-критерий Манна – Уитни)Рисунок 2. Интенсивность болевого синдрома в покое (мм ВАШ)Схожая картина наблюдалась и при оценке интенсивностипослеоперационной боли при активизации пациенток (рис. 3).* – р < 0,05 (U-критерий Манна – Уитни)Рисунок 3. Интенсивность болевого синдрома при активизации (ммВАШ)В настоящее время условно принятым критерием адекватности15послеоперационного обезболивания считается интенсивность боли, непревышающая 30 мм ВАШ в покое и не превышающая 40 мм ВАШ – приактивизации пациентов. При сравнении групп по этому параметру былоустановлено, что в течение первых послеоперационных суток интенсивностьболи в покое выходила за эти рамки у 20 (69%) пациенток 1-й группы и у 28(42%) – 2-й группы (р = 0,025, точный критерий Фишера).

При активизациипациенток интенсивность боли превышала допустимый порог у 22 (76%)пациенток 1-й группы, в то время как во второй группе – только у 29 (43%) (p= 0,0039).Таким образом, наличие полиморфизмов гена CYP2D6 значимо снижалоэффективность послеоперационного обезболивания на основе трамадола.Исследование частоты побочных эффектов трамадолаК наиболее частым побочным эффектам анальгезии наркотическимианальгетиками относятся седация, депрессия дыхания и послеоперационнаятошнота и рвота.При оценке уровня седации пациенток по RASS значимых различиймежду группами выявлено не было.

У большинства пациенток он составлял 1 или 0 баллов, что является оптимальным значением.Мониторинг SpO2, проводившийся в послеоперационном периоде, невыявил эпизодов десатурации (снижения SpO2 менее 93%); оксигенотерапияпосле операции не проводилась.Тошнота в послеоперационном периоде отмечена только у 6 (20,7%)пациенток 1-й группы, во второй группе – у 29 (43,3%), точный критерийФишера = 0,028. Послеоперационная рвота наблюдалась у 2 (6,9%)пациенток первой группы, в то время как во второй группе – у 14 (20,9%),точный критерий Фишера = 0,077.Такимобразом,избыточнаяседацияидепрессиядыханиявисследованных группах не встречались, что связано с включением висследование молодых соматически здоровых пациенток. В то же время,актуальная именно у этой категории послеоперационная тошнота и рвотазначимо реже встречалась у пациенток с наличием исследованныхполиморфизмов.16Исследование гемодинамики и нейровегетативного статусаНесмотря на выявленные различия между группами по интенсивностипослеоперационнойболи,рутинномониторируемыепоказателигемодинамики (артериальное давление, частота сердечных сокращений)значимо не отличались.Припроведениикардиоинтервалографиив18:00наканунеоперативного вмешательства показатели значимо не отличались междуисследованными группами (табл.