Автореферат (Фармакогенетические аспекты послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии)

На правах рукописиСОКОЛОВДмитрий АлександровичФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНАЛЬГЕЗИИНА ОСНОВЕ ТРАМАДОЛА В ГИНЕКОЛОГИИ14.01.20 - анестезиология и реаниматологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2018РаботавыполненавФГБОУВО«Ярославскийгосударственныймедицинский университет» Минздрава РоссииНаучный руководитель:доктор медицинских наук, доцент Любошевский Павел АлександровичОфициальные оппоненты:Свиридов Сергей Викторович - доктор медицинских наук, профессор,ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинскийуниверситет имени Н.И.

Пирогова» Минздрава России, лечебный факультет,кафедраанестезиологии,реаниматологиииинтенсивнойтерапии,заведующий кафедрой,Пырегов Алексей Викторович - доктор медицинских наук, доцент, ФГБУ«Национальныймедицинскийисследовательскийцентракушерства,гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России,отделение анестезиологии и реанимации, заведующий отделением.Ведущая организация:ФГБУ «Институт хирургии имени А.В. Вишневского» Минздрава РоссииЗащита состоится «_____» _____________ 2018 г.

в ___часов на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.11 при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119034, г. Москва, Зубовский бульвар, 37/1, и на сайте www.sechenov.ruАвтореферат разослан « ___ » _______________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета, доктормедицинских наук профессорТельпухов Владимир Иванович2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияНасовременномэтаперазвитияанестезиологиипроблемапослеоперационного обезболивания по-прежнему актуальна и далека отразрешения, несмотря на совершенствование методик анальгезии и расширениеспектра препаратов для купирования боли (Овечкин А.М., 2015, Wu C.L., 2005).При оценке адекватности послеоперационной анальгезии многие авторыотмечают значительную вариабельность результатов; удовлетворенностьпациентов послеоперационной анальгезией колеблется от 20 до 75% (ApfelbaumJ.L., 2003, Sommer M., 2008, Gan T.J., 2014).Единственныйиспользуемыйдифференцированноговыборавклиническойсхемыпрактикепослеоперационнойметоданальгезииоснован на ранжировании хирургических вмешательств по степени ихтравматичности.

Однако проблема послеоперационного обезболиванияактуальнаидлягинекологическихумереннотравматичных(GerbershagenH.J.,операций,2013).Хотявчастности,преимуществалапароскопической техники неоспоримы, различия с вмешательствами,выполненными из лапаротомного доступа, в отношении интенсивностипослеоперационной боли могут быть не столь существенными (Allvin R., etal., 2016).Вариабельность интенсивности послеоперационной боли, отмечаемаямногими авторами (Овечкин А.М., 2016), в значительной степени можетбыть связана с индивидуальной, генетически детерминированной реакциейорганизманаанальгетики.Однаковизучениипослеоперационнойанальгезии фармакогенетический подход только начинает применяться(Потапов А.Л., 2013, Женило В.М., 2015).Одним из препаратов, широко применяемых для послеоперационногообезболивания в лапароскопической хирургии, является трамадол.

Известно,что в ходе его биотрансформации под действием изофермента цитохрома Р450 (CYP2D6) образуется активный метаболит – О-десметилтрамадол,аффинитет которого к мю-опиоидным рецепторам приблизительно в 200 развыше (Slanar O., et al., 2012). С другой стороны, метаболит практически необладаетдругимиэффектами,присущими3трамадолу,вчастности,адренэргическим и серотонинэргическим (Bamigbade T.A., et al., 1997). ПриналичииупациентаполиморфизмовгенанаиболееCYP2D6,распространенными из которых являются G1846A и C100T, деметилированиетрамадола замедляется, вследствие чего плазменная концентрация Одесметилтрамадола снижается, что может приводить куменьшениюэффективности обезболивания (McGraw J., 2012). Однако в клинике значениеданного феномена практически не изучено (Yiannakopoulou E., 2015).В связи с этим, представляет интерес изучение индивидуальныхособенностей эффективности и безопасности послеоперационной анальгезиив зависимости от генотипа пациента, что и определило актуальность темыисследования, а также его цель и задачи.Цель исследованияПовышениеэффективностиибезопасностипослеоперационнойанальгезии на основе трамадола после эндоскопических вмешательств вгинекологиинаоснованииисследованиявариантовгенаCYP2D6,изофермента цитохрома P-450.Задачи исследования1.

Оценить распространенность полиморфизмов G1846A и C100T генаCYP2D6,замедляющихбиотрансформациютрамадола,упациенток,оперированных по поводу миомы матки.2. Изучить эффективность послеоперационного обезболивания наоснове трамадола, а также частоту развития побочных эффектов, связанных санальгезией, у пациенток с указанными полиморфизмами и без них.3.

Определить влияние вариантов гена CYP2D6 на выраженностьнейроэндокриннойиметаболическойреакциинаоперативноевмешательство.4. Исследовать послеоперационные изменения гемостаза у пациентокс полиморфизмами гена CYP2D6 и без них.5. Охарактеризоватьэффектыпослеоперационногоприменениятрамадола в целом в зависимости от особенностей генотипа пациенток.Научная новизна исследованияВпервые проведен анализ распространенности однонуклеотидныхполиморфизмов гена CYP2D6 на территории Ярославской области и4выяснено, что она может превышать уровень в 30%.Впервые изучена адекватность послеоперационной анальгезии на основетрамадола в гинекологии в зависимости от вариантов гена CYP2D6;установлено, что наличие полиморфизмов гена, снижающих активностьфермента, приводит к уменьшению эффективности обезболивания.Впервыеданаоценкавыраженностиосновныхпроявленийхирургического стресс-ответа, в том числе, реакции со стороны системыгемостаза, у пациенток с наличием и отсутствием полиморфизмов G1846A иC100T данного гена.

В результате этого доказано, что у пациенток, имеющихуказанные полиморфизмы, после операции отмечается симпатикотония,несколько более выражена эндокринно-метаболическая реакция, а состороны системы гемостаза отмечается относительная гипокоагуляция.Практическая значимость работыПроведенный анализ индивидуального, генетически обусловленного,ответа на применение трамадола в послеоперационном периоде позволилвыявить различия в эффективности анальгезии, частоте побочных эффектов,выраженностихирургическогостресс-ответа,атакжевгемостазиологических изменениях.Полученныеданныемогутбытьиспользованыдлясозданияперсонализированной схемы послеоперационного обезболивания с болеевысокой эффективностью и меньшим риском нежелательных побочныхэффектов.

Это будет способствовать повышению адекватности анальгезии,снижениючастотыосложненийиоптимизациипослеоперационноговосстановления в целом.Основные положения, выносимые на защиту1. Распространенность полиморфизмов G1846A и C100T гена CYP2D6у пациенток составляет порядка 30%.2. Эффективностьпослеоперационнойанальгезиинаосноветрамадола при эндоскопических операциях в гинекологии зависит отгенетическихособенностейпациентокиснижаетсяприналичииполиморфизмов G1846A и C100T гена CYP2D6.3. В послеоперационном периоде у носительниц генотипа C100T иG1846A гена CYP2D6 ниже частота послеоперационной тошноты и рвоты, у них5отмечается более выраженная активация симпатической нервной системы.4. При назначении трамадола у пациенток с полиморфизмами генаCYP2D6,замедляющимибиотрансформациюпрепарата,отмечаютсяумеренные гипокоагуляционные сдвиги в системе гемостаза.Личный вклад автораАвтором самостоятельно проведен информационный поиск, анализнаучной литературы по выбранной теме, составлен план и дизайнисследования, совместно с научным руководителем определены цель изадачи работы.

Автор принимал непосредственное участие в проведениибольшинства анестезий и послеоперационном лечении пациенток, личновыполнил все клинические исследования, провел оценку, систематизацию истатистическую обработку полученных результатов, сформулировал выводыработы и практические рекомендации.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования внедрены в практическую работу отделенийанестезиологии и реанимации Ярославского областного перинатальногоцентра,Ярославскойобластнойклиническойбольницы.Основныеположения диссертации используются в учебном процессе при проведениипрактических занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов,курсантов ИПДО кафедры анестезиологии и реаниматологии Ярославскогогосударственного медицинского университета.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют паспорту научнойспециальности 14.01.20 – анестезиология и реаниматология (медицинскиенауки).

В частности, проведенное исследование соответствует пункту 1паспорта научной специальности: разработка и усовершенствование методованестезиивспециализированныхразделахмедициныипункту3:экспериментальные и клинические исследования по изучению механизмадействияфармакологическихсредств,применяемыхприанестезии,реанимации и интенсивной терапии.Апробация работыМатериалы работы доложены на следующих конференциях: XV съездефедерации анестезиологов и реаниматологов (17 – 20 сентября 2016 г.,6Москва), конференции Ярославской областной клинической больницы (7ноября 2016 г., Ярославль), 65-м Всероссийском образовательном форуме«Теория и практика анестезии и интенсивной терапии в акушерстве игинекологии» (22 – 23 декабря 2016 г., Ярославль), Ярославском научномобществе анестезиологов-реаниматологов (24 января 2017 г.

Ярославль),Костромском научном обществе анестезиологов-реаниматологов (16 февраля2017 г. Кострома), XVIII сессии МНОАР (31 марта 2017 г., Голицыно),юбилейной научно-образовательной конференции «Современные проблемы иинновационные технологии в анестезиологии и реаниматологии» (13 – 14апреля 2017 г., Санкт-Петербург), XIV всероссийской научно-методическойконференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии иреаниматологии» (13 – 15 мая 2017 г., Геленджик), II Московском городскомсъезде анестезиологов и реаниматологов «Междисциплинарный подход ванестезиологии и реаниматологии» (18 – 19 мая 2017 г., Москва), II съездеанестезиологов и реаниматологов Северо-Запада с участием медицинскихсестер анестезистов (4 – 6 октября 2017 г., Санкт-Петербург), 19-йВсероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечениепри критических состояниях» (19 – 20 октября 2017 г., Москва).Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедранестезиологии и реаниматологии, общей хирургии, хирургии ИПДО ифакультетской хирургии Ярославского государственного медицинскогоуниверситета, протокол № 06-17 от 21.06.2017 г.ПубликацииПо результатам исследования опубликовано 14 научных работ вотечественной литературе, в том числе 3 – в рецензируемых журналах,рекомендованных ВАК Минобранауки России для публикации материаловдиссертационных исследований.Объем и структура работыДиссертация изложена на 106 страницах машинописного текста,состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практическихрекомендаций,списоклитературывключает188источников(52отечественных и 136 зарубежных авторов).