Автореферат (Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных), страница 4

ст.) имела место только у55,6 % умерших, массивная протеинурия (свыше 3 г/л) – у 42,9 %, анасарка – у 40,7% (в 22 % развился полисерозит – гидроторакс, гидроперикард, асцит). 33,3 %15пациенток получали антигипертензивные препараты. У 31 (49,2 %) беременнойимеламестоартериальнаягипертензия,рефрактернаякпроводимойантигипертензивной терапии. У каждой второй пациентки имела место олигурия(50,8 %), у 39,7 % после короткого периода олигурии развилась анурия, у 5 (7,9 %) полиурия (от 4 л/сут до 12 л/сут). Классическая триада симптомов преэклампсииимела место в 96,8 %.Отмечена высокая частота поражения головного мозга (отек у 69,8%,кровоизлияния у 23,8%, ишемические инфаркты у 7,9%), почек (острая почечнаянедостаточность у 47,6%), печени (HELLP-синдром у 31,7%, острый жировойгепатоз у 11,1%, острая печеночно-почечная недостаточность, разрывы капсулыпечени у 7,9%), системы гемостаза (ДВС-синдром у 69,8%, массивные акушерскиекровотечения у 38,1%, тромбэмболические осложнения у 7,9%).У 19 умерших женщин зарегистрирована эклампсия (у 84,2% - во времябеременности, у 15,8% - послеродовая).

Незадолго до судорожного приступа убольшинства женщин отмечалась головная боль (84,2 %), у 41,2 % имели местотошнота и рвота, у 35,3 % - боли в эпигастральной области. У 68,4 % незадолго доразвития эклампсии АД не превышало 140-160/100 мм рт. ст. У 31,6 % отмечаласьтяжелая артериальная гипертензия. Величина протеинурии у пациенток сэклампсией вариабельна: до 1 г/л у 21,1 %, 1-3 г/л – у 15,8 %, свыше 3 г/л – у 63,2 %.63,2 % пациенток имели выраженные отеки, анасарку, полисерозит, у остальных отечный синдром был выражен умеренно. Однако комплексная оценка всехклинических показателей свидетельствует о тяжелом течении преэклампсии:повышение креатинина до 80-90 мкмоль/л и более - у 47,4 %; тромбоцитопения – у68,4 %; гиперфибриногенемия - у 36,8 %; гиперферментемия – у 63,2 %; признакигипер- или гипокоагуляции - у 52,6 %; олигурия, анурия - у 79 %.50 из 63 женщин (79,4 %) родоразрешены досрочно.

1 (1,6 %) – умерлабеременной в сроке 38 нед после приступа эклампсии. Родилось 65 новорожденных(2 двойни). Антенатальная смерть плода зарегистрирована у 17 женщин, включая 2плодов из одной двойни и 1 плод из второй двойни (всего 18 плодов – 27,7 %),интранатальная – у 2 (3,2 %), 7 (10,8 %) детей умерли в первые сутки жизни. Вобщей сложности перинатальные потери составили1627 детей (42,9 %). 29,2 %родились в состоянии тяжелой асфиксии. Гипотрофия диагностирована у 41,3 %новорожденных.Таким образом, наиболее тяжелые формы преэклампсии и эклампсии (слетальным исходом) развиваются у беременных с соматическими заболеваниями иотягощенным акушерским анамнезом и характеризуются ранней клиническойманифестацией, длительным течением, неуклонным прогрессированием при разнойстепени выраженности основных клинических симптомов, стертой клиническойсимптоматикойнафонепроводимойтерапии,развитиемполиорганнойнедостаточности.

Эклампсия развивается на фоне предшествующей тяжелойпреэклампсии, о чем свидетельствует комплексная оценка клинико-лабораторных ифункциональных показателей.Прогнозирование преэклампсииДля многофакторного анализа факторов риска и построения математическоймодели прогнозирования преэклампсии проведено проспективное когортноеисследование 150 пациенток группы риска. Из них развитие преэклампсиизарегистрировано у 42 (28 %): у 18 (12 %) – ранней, с манифестацией клиническихсимптомов до 34 недель (у всех тяжелая), у 24 (16 %) – поздней, после 34 недель (у 4– тяжелой, у 20 - умеренной). У остальных 108 пациенток беременность протекалабез симптомов преэклампсии.

Нами проведен сравнительный анализ двух группженщин – с развитием преэклампсии (n=42) и без нее (n=108). Проведено полноеобследование в сроки 1 пренатального скрининга (10-14 недель) и в 18-24 недели(время проведения скринингового УЗИ). Выявлены и оценены наиболее значимыефакторы в отношении прогноза преэклампсии:1) анамнез (прекондиционные факторы риска – наследственный, семейный анамнез,течение предыдущих беременностей и др.);2) пульсационный индекс (PI) в маточных артериях (патологическими параметрами,которые ассоциируются с неадекватной трофобластической инвазией, считались PI≥ 95 процентиля и/или наличие ранних билатеральных диастолических выемок);3) показатели СМАД;4) маркеры эндотелиальной дисфункции (TNF-α, VCAM, ICAM),5) антиангиогенный фактор sFlt-1, которая является антагонистом VEGF и PIGF; атакже соотношение PIGF/sFlt-1;176) маркеры повреждения ГЭБ – NSE, специфичная для зрелых дифференцированныхнейронов,иGFAP,главныйкомпонентглиальныхфиламентовдифференцированных астроцитов ЦНС.Проведенный многофакторный анализ анамнестических данных показал, чтонаиболее значимыми факторами риска развития преэклампсии являются следующие(табл.

1):Таблица 1Относительный риск развития преэклампии у пациенток группы риска при наличиифакторов риска (логистический регрессионный анализ)RR95% CIПервая беременность2,11,1-4,6Преэклампсия в семейном анамнезе14,51,6-127,8Преэклампсия во время предыдущей17,82,1-153,2беременностиОсложненное течение предыдущейбеременности:- плацентарная недостаточность (СЗРП,отслойка плаценты)5,61,8-17,9- невынашивание беременности3,91,3-11,4Сопутствующие заболевания:- заболевания сердечно-сосудистой системы(из них ХАГ)5,2 (4,9)2,3-11,7(2-12,2)- сахарный диабет11,31,2-103,9- другие нейрообменно-эндокринныезаболевания2,041-4,3- заболевания почек2,20,98-5,1- заболевания печени1,30,4-4,6- тромбофилии5,81,4-24,5- хронический эндометрит8,20,8-81,5* - RR (относительный риск), CI – confidence interval (доверительный интервал)Допплерометрическая оценка PI в правой и левой маточной артерии убеременных группы риска в сроки беременности 10-14 недель показала, что PI≥ 95процентиля имел место у 10 (23,8 %) женщин: у 2 с поздней преэклампсией, у 8 – сранней; в сроки беременности 18-24 недели – у 11 (26,2 %): у 1 – с позднейпреэклампсией, у 10 – с ранней.

Наличие ранних билатеральных диастолическихвыемок в сроки 10-14 недель зарегистрировано у 6 (14,3 %) женщин с последующимразвитием ранней преэклампсии, в сроки 18-24 недели - у 7 пациенток с развитиемранней преэклампсии и у 3 пациенток – с поздней тяжелой преэклампсией (всего у10 беременных – 23,8 %). Относительный риск (RR) развития преэклампсии при18определении PI ≥ 95 процентиля в 10-14 недель составил 3,6 (95% CI 2,4-5,3), в 1824 недели – 3,2 (95% CI 2,1-4,9).

В отношении ранней преэклампсии RR в 10-14недель составил 9,2 (95% CI 4,5-18,9), в 18-24 недели – 11,3 (95% CI 5,3-24,1).Прогностическое значение допплерометрических параметров кровотока вматочных артериях представлено в таблице 2.РанняяПЭПЭРанняяПЭПЭРанняяПЭПЭРанняяПЭПЭРанняяПЭPI a.u. ≥95 процентиля в 1014 недPI a.u. ≥95 процентиля в 1824 недПЭТаблица 2Прогностическое значение PI в маточных артериях (PI a.u.) в определении риска развитияпреэклампсии, %Положитель- ОтрицательноеноеЧувствитель- СпецифичТочностьпрогностипрогностиностьностьческоеческоезначениезначение23,844,498,196,977,390,783,366,776,892,826,255,696,396,276,791,373,366,77794,1Отмечена достаточно низкая чувствительность изолированного определенияпатологических допплерометрических параметров для прогноза преэклампсии как впервом (23,8 %), так и во втором (26,2 %) триместрах беременности.

В то же времяспецифичность составила 98,1 % в 1 триместре и 96,3 % во 2 триместре, чтопозволяет с большой вероятностью прогнозировать течение беременности безпреэклампсии в случае нормальных показателей PI в 1 и 2 триместрах. Большеепрогностическое значение имеет определение патологических параметров PI вотношении развития ранней преэклампсии: в 1 триместре чувствительностьсоставила 44,4%, точность 90,7 %, во втором – 55,6 % и 91,3 % соответственно.Результаты логистического регрессионного анализа наиболее значимыхпараметров СМАД в 1 и 2 триместре беременности представлены в табице 3.19Таблица 3Результаты логистического регрессионного анализа показателей СМАД в прогнозеразвития преэклампсииДиагностический Относительный95% CIпорог (cut offриск (RR)point)10-14 недель беременностиВариабельность САД, мм рт.ст.≥ 15,514,56,6-31,8Вариабельность ДАД, мм рт.ст.≥ 14,67,44,2-12,9Тип non-dipper4,12,7-6,318-24 недели беременностиВеличина утреннего подъема≥ 337,64,5-12,9САД, мм рт.ст.Величина утреннего подъема≥ 296,84,1-11,4ДАД, мм рт.ст.Скорость утреннего подъема≥ 9,75,53,4-9,1САД, мм рт.ст./часСкорость утреннего подъема≥ 6,74,12,6-6,4ДАД, мм рт.ст./часВариабельность САД, мм рт.ст.≥ 1624,49,3-64,2Вариабельность ДАД, мм рт.ст.≥ 14,948,212,2-190,8Тип non-dipper/night-peaker4,93-8,2Упациентокгруппыриска, у которыхв дальнейшем развиваетсяпреэклампсия, показатели среднесуточного, среднего дневного, среднего ночногоАД, гипертонические индексы, величина утреннего подъема АД до появленияклинических симптомов преэклампсии в большинстве наблюдений не превышаютнормативных значений (при отсутствии ХАГ), однако имеют место следующиеособенности:1) к 18-24 недели отмечается достоверный рост среднесуточного, среднего дневногои ночного АД по сравнению с 1 триместром (несмотря на то, что показатели пока невыходят за пределы нормы);2) уже со срока 10-14 недель отмечается повышение вариабельности систолическогои диастолического АД, особенно выраженное у женщин с ХАГ;3) характерно прогрессивное увеличение ДАД, а также повышение величины искорости утреннего подъема АД, более выраженное в сроки 18-24 недели;4) в 10-14 недель отмечается недостаточная степень ночного снижения АД (nondipper) у каждой третей, в 18-24 недели – у половины пациенток без ХАГ;5) пациентки с ХАГ, у которых развивается преэклампсия, в целом имеют болеевыраженные нарушения суточной динамики АД, отсутствует тенденция к снижению20АД к концу 1 триместра, имеет место достоверный рост суточных и дневныхгипертонических индексов к 18-24 неделе, повышение вариабельности АД,величины и скорости утреннего подъема АД; более часто встречается ночнаядинамика АД типа non-dipper – в 57,1 %.Для повышения точности прогноза преэклампсии, помимо клиническихособенностей, необходима оценка факторов, отражающих ключевые звеньяпатогенеза(хроническаяматочно-плацентарнаяишемия,эндотелиальнаядисфункция, антиангиогенный и провоспалительные дисбаланс).

Так, в сроки 10-14недель наиболее значимы изменения PIGF, sFlt-1 и их соотношения (табл. 4).PIGF/sFlt-1Чувствительность≤ 3276,293,588,782,191< 0,05≥ 157071,494,48883,389,5< 0,05≤ 0,02588,196,39490,295,4Точность< 0,05СпецифичностьОтрицательноепрогностическоезначениеsFlt-1, пг/мл0,78 (0,70,813)0,599(0,5160,681)0,81 (0,780,89)ПоложительноепрогностическоезначениеPIGF, пг/млROC-кривая,значение pAUC (95%CI)Диагностическийпорог (cut off point)Таблица 4Прогностическое значение PIGF, sFlt-1, PIGF/sFlt-1 в определении риска развитияпреэклампсии (1 триместр беременности), %Наибольшей чувствительностью (88,1 %) и специфичностью (96,3 %) обладаетметод определения соотношения PIGF/sFlt-1, который имеет также максимальныеточность (94 %) и отрицательное прогностическое значение (95,4 %).