Автореферат (Диагностика неонатальных пневмоний - клинико-микробиологические и иммунологические аспекты)

На правах рукописиАЛИЕВА АМИНАТ ИСАГАЕВНАДИАГНОСТИКА НЕОНАТАЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЙ:КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ03.02.03 – микробиология14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 20182Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»Минздрава РоссииНаучные консультанты:доктор биологических наук, доцентОмарова Салидат Магомедовначлен-корреспондент РАН, доктор медицинских наукСвитич Оксана АнатольевнаОфициальные оппоненты:Митрохин Сергей Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор, ФБУН «МосковскийНИИ эпидемиологии и микробиологии им.

Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора,лаборатория биологии бифидобактерий, главный научный сотрудник;Козлов Иван Генрихович доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Национальныймедицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологииим. Дмитрия Рогачева» Роспотребнадзора, лаборатория экспериментальной и клиническойфармакологии, заведующий лабораториейФедоскова Татьяна Германовна - доктор медицинских наук, профессор,"Государственный научный центр «Институт иммунологии" ФМБА,ФГБУлабораториямолекулярных механизмов аллергии, заведующая лабораториейВедущаяорганизация:ФГБОУВО«Московскийгосударственныймедико-стоматологический университет им. А.И.

Евдокимова» Минздрава РоссииЗащита состоится «___»___________20___г. в ____часов на заседании диссертационногосовета Д.208.040.08, созданного на базе ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119992, Москва, Трубецкая ул., д.8,стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)по адресу 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, д.37/1 и на сайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____» ___________ 20___ г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорКалюжин Олег Витальевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияПеринатальная патология стоит на первом месте в структуре младенческойзаболеваемости и смертности в России (H.H.

Володин, 2008; А.С. Лихачева, 2012;Е.Н.Байбарина, 2017). Неонатальные пневмонии (НП) являются одними из наиболеетяжелых проявлений перинатальной патологии (Л.Н.Журавлева, 2018). В соответствии софициальными статистическими данными частота заболеваемости пневмонией составляетоколо 1% среди доношенных и около 10% среди недоношенных детей, и доходит до 40% уноворожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, приразличных видах респираторной патологии (Клинические рекомендации Российскойассоциации специалистов перинатальной медицины «Врожденная пневмония» МинздраваРФ, 2016 год).Внутриутробная пневмония (ВУП) – воспаление легких, сформировавшееся в процессепренатального развития плода или развившееся в течение первых 72 часов после рождения,при котором поражение респираторного тракта оказывается ведущей формой заболеванияили частью генерализованного остроинфекционного процесса (Н.Н.

Володин, 2010). Вместес тем, при установлении диагноза пневмония у ребенка в возрасте двух и более суток,находящегося в условиях родовспомогательного учреждения, достаточно непросто провестидифференциальнуюдиагностикумеждувнутриутробнойираннейнеонатальнойпневмониями (РНП), так как, клиническая картина очень часто не содержит оригинальныхотличий (ВОЗ. Информационный бюллетень № 331, 2016).

В этиологическом иэпидемиологическом плане ВУП и РНП имеют отличительные особенности соответственнопопуляции, к которой относится новорожденный, установокродильного стационара,особенностей перинатального периода, гестационного возраста и др. (Н.Н. Володин, 2008;Д.Н. Дегтярев, 2018).По данным клинических рекомендаций «Врожденная пневмония»Минздрава РФ (2017) рекомендовано использовать более емкий термин «неонатальнаяпневмония», сочетающий врожденные (внутриутробные), аспирационные и приобретенные,включая нозокомиальные пневмонии новорожденных. По данным литературы известно, чтонеонатальнаяпневмонияявляетсяполиэтиологическимзаболеванием,вызываемыммножеством факторов.

Показано, что микробиологические факторы являются одними иосновных в этиологический структуре пневмоний. Если в конце прошлого столетия вэтиологии неонатальных пневмоний преобладала грамположительная микрофлора, главнымобразом стафилококки и стрептококки группы B, то в последние десятилетия возрослазначимость грамотрицательных бактерий (Klebsiella, Escherichia coli, Proteus и т.д.)(Н.Н.Володин, 2008; Л.И.

Кафарская, 2014; А.А. Баранов, 2018).4Такжедискуссионнымиостаютсявопросыспецифичностиклинического течения и дифференциальной диагностикиэтиопатогенов,неонатальных пневмоний(А.И.Сафина, 2017). Предрасположенность к развитию инфекционных осложнений уноворожденных может быть связана не только с наличием и с особенностями патогена, но ис состоянием иммунитета.

В последние годы активно исследуются факторы врожденногоиммунитета, в частности распознающие рецепторы. Большое значение в распознаваниипатогеновотводятрецепторамToll-подобным(TLRs).Экспрессионныйпрофильрецепторных и эффекторных молекул врожденного иммунитета на уровне слизистыхоболочекможетсвидетельствоватьофункциональнойактивностиврожденногомукозального иммунитета (Л.В. Ганковская, 2007; А.В. Караулов, С.С. Афанасьев, 2017).

Донастоящего времени остаются малоизученными вопросы о роли факторов врождённогоиммунитета в развитии неонатальных пневмоний.Следует отметить, что в последнее время нередко регистрируются неонатальныепневмонии с исключительно тяжелым течением, основным этиологическим факторомкоторыхявляютсяантибиотикорезистентныебактерии,осложняющиепроведениеэтиотропной терапии (А. В. Дехнич, 2014; J. Courtier, 2015; С.Т. Нуржанова, 2015).

Внастоящее время, вопреки проводимой антибактериальной терапии, все еще остаютсявысокими показатели смертности среди новорожденных (Д.Н. Дегтярев, 2018).сегодняшнийденьактуальнымявляетсяпоискновыхмикробиологическихНаииммунологических маркеров, ассоциированных с риском развития неонатальных пневмонийс целью оптимизации профилактических и терапевтических мероприятий (В.В. Викторов,2013).Степень разработанности темы исследованияНеонатальным пневмониям посвящено значительное количество научных работ.Пневмония является одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертностиноворождённых, она остаётся сложным заболеванием для ранней диагностики и лечения.Клиническиепроявлениянеспецифичныиз-засочетанияреспираторныхигемодинамических признаков в совокупности с признаками незрелости бронхо-легочнойсистемы,рентгенографическиеилабораторныеданныеимеютограниченнуюдиагностическую ценность.

Попытки идентифицировать микроорганизмы, ответственные заразвитиевоспалительногопроцессавлегкихноворожденного,частоявляютсянерезультативными из-за множества причин.При верификации диагноза «пневмония» использованы: классификация пневмоний уноворожденных К.А. Сотниковой и соавторов (1975), а также классификация Н.А. Геппе ссоавт. (2009) которые внесли большой вклад в решение проблемы пневмоний у5новорожденных, что привело к существенному снижению неонатальной смертности.Проведенныеисследованияпоказали,чтосуществующиекритериидиагностикииспользуются только в 30-40% случаев при постановке диагноза.

Существующие критериине пересматривались более 10 лет, а, с учетом внедрения новых диагностическихметодов,возникает необходимость их уточнения. На сегодняшний день актуальнымявляетсяпоискновыхмикробиологическихииммунологическихмаркеров,ассоциированных с риском развития неонатальных пневмоний с целью оптимизациипрофилактических мероприятий. Существенный вклад в изучение данной проблемы внеслиученые с мировыми именами С.С. Афанасьев; Н.Н. Володин; В.В.

Викторов; Л.В.Ганковская; Н.А. Геппе; Л.Н. Журавлева; В.В. Зверев; А.В.Караулов, Л.В. Ковальчук, О.А.Свитич, Barnett E.D., Duke T, Chen C.H. их работы в значительной мере способствовалиизучению проблемы диагностики, лечения и профилактики неонатальных пневмоний.Вопрос о действии микроорганизмов, возбудителей НП за счет факторов патогенностина организм новорожденного и влиянии на показатели врожденного иммунитета, проблемыдиагностики и антибиотикорезистентности возбудителей неонатальных пневмоний являютсямалоизученными направлениями современной медицинской микробиологии (WHO / CDS/CSR / DRS / 2001.2.

(Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости кпротивомикробным препаратам); Т. В. Бирюкова, 2015; С.Т. Нуржанова 2015; О.А.Свитич,2016, 2017, 2018)).Дальнейший поиск и внедрение в клиническую практику точных, высокоспецифичных,доступных в стационарах, высокоинформативных и прогностически значимых методовдиагностики, обладающих возможностью на доклинической стадии выявить вероятный рискразвития пневмоний у новорожденных, остается на сегодняшний день открытым (WHO.Информационный бюллетень, 2018)Цель исследования: провести комплексное микробиологическое и иммунологическоеисследование неонатальных пневмоний и разработать на основе полученных данныхпрогностические и диагностические критерии развития внутриутробных и раннихнеонатальных пневмоний.Задачи исследования:1.Изучитьклинико-рентгенологическиефакторырискаразвития пневмонийуноворожденных.2.Определитьособенности видового состава микроорганизмов – возбудителейнеонатальных пневмоний, а также их разновидностей (ВУП и РНП).63.Провести оценку резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам уноворожденных с неонатальными пневмониями и исследовать роль резистентных штаммов вразвитии патологии.4.Изучитьэкспрессионный профиль факторов врожденного иммунитета (TLRs,цитокинов, противомиробных пептидов и др.) на уровне слизистых оболочек верхнихдыхательных путей при внутриутробной пневмонии и ранней неонатальной пневмонии.5.Определить ассоциацию полиморфных маркеров, локализованных в генах TLR2,TLR4, DEFB1, IL10, IL17, TNFA с риском развития неонатальных пневмоний.6.На основании микробиологических и иммунологических результатов разработатьновые диагностические и прогностические маркеры развития внутриутробных и раннихнеонатальных пневмоний у новорожденных.Научная новизнаВпервыевРеспубликеДагестанпроведенокомплексноенаучноеизучениеэффективных методов диагностики неонатальных пневмоний.