Автореферат (Создание поликомплексных матричных систем с использованием карбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение их фармакологических свойств как носителей лекарственных веществ)
Описание файла
Файл "Автореферат" внутри архива находится в папке "6". PDF-файл из архива "Создание поликомплексных матричных систем с использованием карбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение их фармакологических свойств как носителей лекарственных веществ", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "фармацевтика" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
На правах рукописиТимергалиева Венера РасимовнаСоздание поликомплексных матричных систем с использованиемкарбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов иизучение их фармакологических свойств как носителей лекарственныхвеществ14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква - 2018Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего образования «Казанский государственныймедицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучный руководитель:кандидат фармацевтических наук, доцентНаучный консультант:доктор медицинских наук, профессорМустафин Руслан ИбрагимовичСемина Ирина ИвановнаОфициальные оппоненты:Алексеев Константин Викторович - доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова», заместительдиректора по инновационной деятельности, главный научный сотрудник лабораторииготовых лекарственных формАбрамович Римма Александровна - доктор фармацевтических наук, доцент,Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования инауки Российской Федерации, Центр коллективного пользования (научнообразовательный центр), директор; заведующий кафедрой технологии получениялекарств и организации фармацевтического дела факультета повышенияквалификации медицинских работниковВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования «Самарский государственный медицинскийуниверситет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВОСамГМУ Минздрава России), г.
СамараЗащита диссертации состоится «»2018 г. в 14 часов назаседании диссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019,г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинскойбиблиотеке ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бул., д.
37/1 и насайте организации https://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____» _______________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук, профессорДемина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На сегодняшний день являетсяактуальным повышение терапевтической эффективности лекарственных препаратов (ЛП),что,можетбытьдостигнутоприменениемлекарственныхформ(ЛФ)смодифицированным высвобождением. Использование ЛФ пролонгированного действия,как известно, позволяет не только снизить частоту приема ЛФ, но и нивелироватьколебания концентрации лекарственного вещества (ЛВ) в крови, а также уменьшитьчастоту проявления побочных эффектов и нагрузку на организм пациента.Одним из способов модифицирования высвобождения ЛВ является использованиеприполученииЛФвспомогательныхвеществполимернойструктуры.Вфармацевтической промышленности на сегодняшний день используется большоеколичество полимерных вспомогательных веществ синтетического и природногопроисхождения.
Как правило, при создании пероральной ЛФ с модифицированнымвысвобождением требуется сочетание большого количества вспомогательных веществ (от8 до 10 и более) в их составе, что является небезопасным для организма человека,затратным для производителей ЛП и далеко не всегда может обеспечивать необходимыепараметры высвобождения ЛВ.
Для оптимизации состава ЛФ и обеспечения болеевысокой биодоступности лекарств, перспективным является создание новых носителей,полученных с использованием всего двух противоположно заряженных сополимеровфармацевтического назначения – интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК), которыеспособны привести к замещению множества компонентов, традиционно используемых всоставе ЛФ с модифицированным высвобождением. Подобная комбинация, приводящая кполучению поликомплексной системы доставки ЛВ, позволяет кардинально изменитьсвойстваиндивидуальныхполимерныхвспомогательныхвеществвтребуемомнаправлении. В итоге становится возможным конструирование различного рода систем ‒как замедляющих высвобождение ЛВ на всем протяжении желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) (пролонгированный эффект), так и обеспечивающих доставку ЛВ в зону егооптимального всасывания в ЖКТ (направленная доставка), либо, способствующих егоускоренному выходу (немедленное высвобождение) из быстрорастворимых ЛФ.СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯПолучение полимер-полимерных комплексов на основе широко используемых напротяжении десятилетий в фармации сополимеров, позволяет создавать системы доставкибез риска увеличения токсичности.
Одним из ярких представителей, используемыхсополимеров являются (мет)акриловые сополимеры, выпускаемые немецким концерном3«Evonik Rohm GmbH», используемые в технологии таблеток, гранул, микро- и наноразмерных частиц для покрытия оболочками (Мустафин, Р.И., 2011). В последнее времяособый интерес представляют ИПЭК, образующиеся в результате электростатическоговзаимодействия противоположно заряженных cополимеров, в том числе и с участиемсшитых полимеров (Boddohi, S., 2009).ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью исследования является разработкаи создание поликомплексных матричных носителей на основе редкосшитых полимеровфармацевтического назначения марок Carbopol® как систем доставки лекарств,исследование их фармацевтических и фармакологических свойств.Для достижения данной цели были решены следующие задачи:1.Получить и исследовать технологические свойства оптимальных образцовполикомплексных носителей с использованием сополимеров Carbopol®(71g, 2020 NF, 10Ultrez), Noveon® AA-1, Eudragit® EPO, хитозан для пероральной доставки лекарств.2.Исследоватьполикомплексныхдиффузионно-транспортныеносителей®(Carbopol 2020/Eudragit®свойства,ЕPO,полученных®Carbopol 71g/Eudragit®ЕPO,Carbopol®10/Eudragit® ЕPO, Carbopol®71g/хитозан, Noveon®AA-1/Eudragit® ЕPO) иоценить высвобождение из них ЛВ в имитирующих ЖКТ средах с математическиммоделированием профилей высвобождения;3.
Разработать технологию получения матричных таблеток поликомплексныхносителей с диклофенаком натрия (ДН) для модифицированного высвобождения втолстом отделе кишечника;4. Оценить токсичность применения синтезированных поликомплексных носителейна лабораторных животных (мыши, крысы);5. Изучить фармакокинетические параметры разработанных матричных таблетокна основе поликомплексных носителей с ДН при пероральном введении кроликам;6.ИсследоватьмукоадгезивныеCarbopol®2020/Eudragit®ЕPO,свойстваполикомплексныхCarbopol®71g/Eudragit®ЕPO,носителейCarbopol®10/Eudragit®ЕPO,Noveon®AA-1/Eudragit® ЕPO, Carbopol®71g/хитозан.7.РазработатьтехнологиюполучениябыстродиспергируемыхЛФстрансмукозальной доставкой на основе синтезированных поликомплексных носителей.НАУЧНАЯНОВИЗНАРазработаныновыесистемыдоставкиЛВсиспользованием двух полиэлектролитов - сополимеров фармацевтического назначения,один из которых является полианионом (Carbopol®, Noveon®), а другие поликатионами(Eudragit®EPO, хитозан).
Изучены физико-химические, технологические характеристики4синтезированныхобразцовИПЭКидиффузионно-транспортныесвойстваполикомплексных матриц, полученных на их основе. Доказано, что разработанныетехнологии получения матричных систем доставки ЛВ с использованием ИПЭК на основеиспользуемых полимеров, позволяют сократить число вспомогательных веществ втаблетированной ЛФ, обеспечив при этом направленную доставку в заданные отделыЖКТ, что позволяет существенно повысить биодоступность включенного ЛВ и, вконечномитоге,способствоватьэффективностифармакотерапии.Наоснованиипроведенных исследований разработана технологическая схема по получению ЛФ с ДНдля направленной доставки в область толстого отдела кишечника. Показана безвредностьприменения полученных систем экспериментальным лабораторным животным (мыши,крысы).
Изучены механизмы высвобождения и всасывания ЛВ из поликомплекснойматричной системы (ПМС) в экспериментах in vitro и in vivo, соответственно. Разработанатехнология и получены быстрорастворимые таблетки на основе поликомплексногоматричного носителя (ПМН), исследованы их физико-химические, технологические имукоадгезивные свойства.Получен патент РФ на изобретение № 2445118 «Способ получения носителябиологически активных соединений на основе интерполиэлектролитного комплекса»(зарегистрирован в реестре изобретений РФ от 20 марта 2012 г., приоритет изобретения от22 декабря 2009 г.).Получен патент РФ на изобретение № 2467766 «Пероральная система доставкилекарственных веществ в область толстого кишечника» (зарегистрирован 27 ноября 2012г., приоритет от 10 мая 2011 г.).ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯРазработанПМНнаосноведвухполиэлектролитов‒сополимеровфармацевтического назначения - Eudragit® EPO и Carbopol®. На основе синтезированныхПМН разработаны технологии получения матричных таблеток с ДН для доставки вобласть толстого кишечника, а также предложена технологическая схема получениябыстродиспергируемых таблеток в полости рта.ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫРезультаты исследования внедрены на АО "Татхимфармпрепараты" (наработанаэкспериментальнаядоклиническогопартияизученияэкспериментальнаяпартия«Поликомплексного(актвнедрения«Таблеток№10,диклофенакаматричногоотносителя»20.09.2016),натриясдлянаработанаполикомплекснымматричным носителем» для доклинического изучения (акт внедрения №11,от 20.09.2016).5ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: Результаты физико-химических методов исследования впервые полученных образцовИПЭК: Carbopol® 71g/Eudragit® EPO, Carbopol® 2020 NF/Eudragit® EPO, Carbopol® 10Ultrez/Eudragit® EPO, Noveon® AA-1/Eudragit® EPO, Carbopol® 71g/хитозан какиндивидуальных соединений; Технологическая схемаполучения ПМН на основе сополимеров Carbopol® дляпероральной направленной доставки ДН в область толстого кишечника; Результаты оценки технологических характеристик (сыпучесть, угол естественногооткоса, насыпная плотность, ситовой анализ) пероральных ПМН; Результаты исследования токсичности образцов ПМН на основе Eudragit® EPO иCarbopol® как вспомогательных веществ для разработки пероральных ЛФ; Технологическая схема получения быстродиспергируемых таблеток на основе ПМН. Результаты исследования мукоадгезивных свойств ПМН на основе Eudragit®EPO иCarbopol® .МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Методология исследованиязаключаласьвиспользованиикомплексногомногоэтапногофизико-химического,биофармацевтического и фармакологического подходов при разработке и создании ПМН.С целью определения оптимального соотношения реагирующих сополимеров проведенагравиметрия – измерение массы образцов поликомплексов после удаления надосадочнойжидкости и сушки.