Автореферат (1141285), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Для образца NAA-1/ЕPO характерновозрастание степени набухаемости при переносе в среду со значением рН близким кнейтральному (рН = 6,8), что связано с большей набухающей способностьюполианионной составляющей ИПЭК – NAA-1.Для более детального изучения процессов, происходящих в матрице ИПЭК по мерепребывания и продвижения по средам, имитирующим ЖКТ, был проведен мониторингструктурных изменений методом ИК-спектроскопии образцов матрицы (рисунок 2). Припребывании образцов ИПЭК в кислой среде, таблетки состоят из наружного слоя геля ивнутренней плотной сухой матрицы.
Согласно ИК-спектроскопии отсутствие полосыпоглощения в наружном гелевом слое при 1560 см-1 подтверждает отсутствие межмакромолекулярных связей, а внутренний слой матрицы в форме таблетки имеет характернуюдля всех комплексов полосу поглощения при 1560 см-1,обусловленную образованиемионных связей между карбоксилатными группами Carbopol® и протонированнымидиметиламино группами ЕРО, либо аминогруппами ХТЗ в ИПЭК. ИК-спектрыа1601401201001 сутки3 сутокСостав ИПЭК,Z=Carb/EРОТемпературастеклования, °Свнутренних слоев "ядра" матриц демонстрируют сохранение межмакромолекулярных7 сутокВремя синтеза, суткиC2020-EPOC71g NF-EPOC10 Ultrez-EPON AA-1-EPOб4201 сутки3 суток7 сутокВремя синтеза, суткиC2020-EPOC71g NF-EPOC10 Ultrez-EPON AA-1-EPOРисунок 1 ‒ а) Изменение температуры стеклования, б) изменение состава ИПЭКпо мере увеличения времени синтеза от 1 до 7 суток.11ба12Рисунок 2 ‒ а) ИК-спектры наружного гелевого слоя (1) и внутренней матрицы (2)ИПЭК в процессе эксперимента набухаемости при рН=1.2; б) ИК-спектры внутреннихслоев матриц ИПЭК: С2020/EPO, С71g/EPO, C71g/ХТЗ, C10/EPO, NAA-1/EPO в процессеэксперимента набухаемости при пребывании в средах с различным значением рН=1.2; 5.8;6.8; 7.4.ионных связей в процессе пребывания в средах, симулирующих среды ЖКТ, а такжевосстановление тех, что разрушаются в наружном слое после пребывания в кислой среде,которая сохраняется на протяжении всего времени эксперимента, что говорит обустойчивости поликомплексов и перспективности дальнейших исследований.Следующим этапомоценкидиффузионно-транспортныхсвойств оказалосьисследование кинетики высвобождения ЛВ.
С точки зрения биофармацевтическойклассификационной системы (БКС) ЛВ подразделяются на 4 класса. Интересным былоисследование ЛВ, входящих в разные классы. Одним из ЛВ был выбран ТФ (pKa = 11,40),относящийся к I классу БКС, обладающий высокой проницаемостью, высокойрастворимостью и интенсивным метаболизмом. Показатели высвобождения к концуэксперимента составляют от 45 до 70% (рисунок 3). Профили высвобождения из трехматриц схожи и практически повторяют друг друга, все три исследуемых поликомплексасогласно классификации, имеют профиль высвобождения согласно «уравнения первогопорядка» (www.colorcon.com).12В качестве представителя II класса БКС был выбран ДН, который в отличие от ТФобладает низкой растворимостью, высокой проницаемостью.
Согласно проведеннымиспытаниям профили высвобождения ДН (рисунок 4) из всех образцов ИПЭК можноразделить на 2 группы: обеспечивающих постепенный и, практически, идентичныйхарактер высвобождения ДН, начиная с первой среды, имитирующей начальные отделыкишечника (С2020/ЕРО, С71g/ЕРО) (англ. «delayed»), и, систем, демонстрирующихотсроченное высвобождение (англ. «intestinal») с выраженной лаг-фазой (tlag≈ 3 ч;С71g/ХТЗ,NAA-1/ЕPO, C10/EPO и «Вольтарен® ретард» (ВР)), что характерно для системс направленной доставкой в толстый отдел кишечника.Таким образом, интересным было дальнейшее исследование ПМН с ДН в условияхin vivo (рисунок 5).
Исследование проводилось на кроликах-самцах породы Шиншилла сосредним весом 3,70 кг, которым после ночного 12-часового голодания было пероральновведено по 1 таблетке (массой 150 мг, состава: ДН 100 мг; ИПЭК 50 мг), черезопределенные интервалы времени проведен отбор проб крови из ушной вены и проведеноопределение концентрации ДН в плазме крови. Для более подробного исследованиявысвобождения в условиях in vivo был проведен анализ фармакокинетических параметровобразцов в сравнении с референтным лекарственным препаратом «Вольтарен® ретард»,согласно которым C71g/ЕPO обеспечивает пролонгированное высвобождение ЛВ втечение 8 часов преимущественно в верхних – проксимальных отделах ЖКТ; а C2020/ЕPO703470C2020/ЕPON АА-1/ЕPOВР6060Высвобождение ДН, %Высвобождение ТФ, %805050C71g/ЕPOC71g/ХТЗ НВ4040C2020 NF/ЕPO3020C71g/ЕPO10C71g/ХТЗ НВ30201000012pH=1,2 рН=5,834567Время, ч рН=6,8 рН=7,401pH=1,22рН=5,834567Время, ч рН=6,8 рН=7,4Рисунок 3 ‒ Высвобождение ТФ (100 мг ЛВ) из матриц на основе ИПЭК (50 мг)C2020/ЕPO, C71g/ЕPO, C 71g/ХТЗ, в средах, имитирующих ЖКТ.Рисунок 4 ‒ Высвобождение ДН (100 мг ЛВ) из матриц ИПЭК (50 мг) в сравнениис таблетками «Вольтарен® ретард» 100 мг (ВР), в средах, имитирующих ЖКТ.134,5C2020/EPOC 71g/ХТЗN AA-1/EPOС71g/EPOВольтаренКонцентрация, мкг/мл43,532,521,510,500124Время, ч81224Рисунок 5 ‒ Фармакокинетические профили высвобождения ДН из матриц ИПЭК.больше подходит для систем доставки ЛВ в дальние ‒ дистальные отделы ЖКТ, так какtmax=12,кроме того наблюдается большие значения Cmax (максимального уровняконцентрации ЛВ в плазме крови) и АUC0-τ (площади под кривыми зависимости«концентрация ЛВ – время»).
Для сравнения исследуемых систем была рассчитанаотносительная биодоступность. Наибольшей биодоступностью обладают комплексы:C2020/ЕPO (96,23%), C71g/ХТЗ (95,23%), NAA-1/EPO (101,63%).Таблица 2Основные фармакокинетические параметры поликомплексных систем всравнении с Вольтареном® ретардТип системыПолианионN AA-1ПоликатионЕРОФармакокинетические параметрыTmaxCmax(мкгАUC0-τ(ч)/мл)(мкг*ч/мл)81,6±0,0721,92±0,34MRT (ч)Frel10,61±101,63%0,54С2020123,46±44,88±0,740,06C71g1ХТЗ81,39±14,52±1,89813,56±77,52%0,504,00±36,09±2,070,14«Вольтарен® ретард»96,23%0,890,18C71g25,06±13,19±1,042,96±39,9±1,990,9813,6±0,681495,23%Безопасность полимерных носителей является одним из важнейших требований,предъявляемых к вспомогательным веществам (Алеева Г.Н., 2009). С этой целью былаисследована токсичность индивидуальных полимеров и образцов полученных ИПЭК.Согласно проведенным исследованиям введение всех исследуемых доз образцовИПЭК и индивидуальных полимеров не приводило к гибели животных, у мышей и у крысне было отмечено признаков интоксикации, и их поведение не отличалось от такового умышей контрольной группы.
3000 мг/кг – максимальная доза, которую возможно быловвести экспериментальным животным, не вызывала их гибели, поэтому ЛД-50 (основнойпоказатель, характеризующий «острую» токсичность), определить не удалось. Такимобразом, проведенные исследования доказывают безопасность ИПЭК и возможности ихдальнейшего исследования в качестве носителей при создании систем для пероральнойдоставкиЛВ.ОсновныепоказателикачестваПМНдлямодифицированноговысвобождения ДН в толстом отделе кишечника представлены в таблице 3.
Согласнопроведенным испытаниям исследуемые образцы ИПЭК показали себя как перспективныеносители для доставки ЛВ в толстый отдел кишечника. В связи с этим разработанатехнологическая схема (рисунок 6) по получению поликомплексных матричных таблеток.Полимеры с высокой молекулярной массой и большим содержанием полярныхгрупп (таких как ‒COOH и ‒OH) могут обладать большой мукоадгезией с минимумомтоксических эффектов (Харенко Е.А., 2009), в связи сэтим интересным былоисследование мукоадгезивных свойств ИПЭК, полученных на основе изучаемыхполимеров.СогласноисследуемыеполученнымобразцырезультатампомукоадгезивнойраспределилисьC2020/EPO>C71g/EPO>C10/EPO>NAA-1/EPO>C71g/ХТЗ.следующимКрометого,способностиобразом:исследованиеобразцов с разным временем синтеза (ИПЭР) показало, что его увеличение до 7 сутокприводит к получению комплексов с наиболее выраженными мукоадгезивнымисвойствами.Интересным было исследование поверхностного заряда и размера частиц, котороепоказало, что размер частиц некоторых из полученных образцов ИПЭК входят внаноразмерныйдиапазон;зарядчастицзависитотприсутствиясвободныхионизированных карбоксильных групп Carbopol® (Noveon®), либо положительнозаряженных диметиламиногрупп EPO на поверхности.Одним из направлений использования синтезированных ИПЭК явилось иполучение быстродиспергируемых таблеток, а также исследование их свойств.
Согласнорезультатам, образцы на основе ИПЭК NAA-1-EPO в мольном соотношении 1:2 показали15Рисунок 6 ‒ Технологическая схема получения поликомплексных матричныхтаблеток ДН пролонгированного действия с доставкой в толстый отдел кишечника.самую низкую способность к агрегации. Этот образец может быть использован длядальнейшего получения быстродиспергируемых таблеток с использованием активногофармацевтического ингредиента (АФИ).Таким образом, доказана перспективностьиспользования образцов ИПЭК в качестве носителей для, доставки ЛВ в ЛФнемедленного высвобождения.
Разработана технологическая схема по получениюбыстродиспергируемых таблеток (рисунок 7) с использованием ИПЭК. Основныепоказатели качества ПМН для получения быстродиспергируемых таблеток представленыв таблице 4.16Рисунок 7 ‒ Технологическая схема по получению быстродиспергируемых таблеток.17Таблица 3Основные показатели качества ПМН для модифицированного высвобождения ДН в толстом отделе кишечника на основеС2020/EPO (1:1) при времени синтеза 7 сутокПоказательОписаниеРастворимостьПодлинностьОпределениесвободногосополимера катионного характеранаосноведиметиламиноэтилметакрилата и нейтральныхэфиров метакриловой кислоты(Eudragit® EPO)Сульфатная зола и тяжелыеметаллы.Срок годностиУпаковка, маркировкаМетод определениявизуальноГФ XIII, ОФС.1.2.1.0005.15РезультатМелкодисперсный белый аморфный порошок без запахаПрепарат практически нерастворим в воде, ограниченнонабухает в воде и других полярных растворителях, спирте идр.НаИК-спектреразличаютхарактерныеполосыИнфракрасный спектр препарата, снятый межмолекулярных солевых связей (при 1560см-1), полосув таблетке с калия бромидомпри 1730 см-1, соответствующую валентным колебаниямкарбоксильных групп и полосы при 2770 и 2820 см–1 ,связанные с наличием диметиламино групп.При наличии на спектре полос поглощения при 2770 и 2820Определение проводится методом ИК- см–1, а также полосы при 1640 см-1, соответствующейспектроскопии в сочетании с методом валентным колебаниям карбонильных групп мономерныхДСК-МТзвеньев,обусловленныхвлияниемионизированныхдиметиламино групп сополимера ЕРО, на ДСКтермограмме не должно наблюдаться стеклованиясвободного ЕРО в интервале температур от 40 до 60°С.Сульфатная зола из 1 г препарата (точная навеска) неГФ XIII, ОФС.1.2.2.2.0014.15должна превышать 0,2% и должна выдерживать испытаниеГФ XIII, ОФС.1.2.2.2.0012.15на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате;В сухом, защищенном от света месте.5 летПо 5 кг в мешки бумажные по ГОСТ 2226-2013,транспортная тара в соответствии с ОСТ 64-034-87, наэтикетке указывают завод-изготовитель, его товарный знак,название препарата, количество, условия хранения.18Таблица 4Основные показатели качества ПМН для получения быстродиспергируемых таблеток на основе NAA-1/EPO (1:2) при временисинтеза 7 сутокПоказательОписаниеРастворимостьПодлинностьОпределениесвободногосополимеракатионногохарактера на основе диметиламиноэтилметакрилатаинейтральныхэфировметакриловойкислоты(Eudragit® EPO)Метод определениявизуальноГФ XIII, ОФС.1.2.1.0005.15РезультатМелкодисперсный белый аморфный порошок без запахаПрепарат практически нерастворим в воде, в др.
растворителяхНаИК-спектреразличаютхарактерныеполосыИнфракрасный спектр препарата, снятый в межмолекулярных солевых связей (при 1560 см-1), полосу притаблетке с калия бромидом1730 см-1, соответствующую валентным колебаниямкарбоксильных групп и полосы при 2770 и 2820 см–1 ,связанные с наличием диметиламино групп.При наличии на спектре полос поглощения при 2770 и 2820Определение проводится методом ИК- см–1, а также полосы при 1640см-1, соответствующейспектроскопии в сочетании с методом валентным колебаниям карбонильных групп мономерныхДСК-МТзвеньев,обусловленныхвлияниемионизированныхдиметиламино групп сополимера ЕРО, на ДСК-термограммене должно наблюдаться стеклования свободного ЕРО винтервале температур от 40 до 60°С.Размер частиц имеет мономодальное распределение, среднийМетодомдинамическогосветорассеянияРазмерчастициразмер 114 нм, поверхностный заряд частиц -15,7диспергированной 0,01% суспензии ПМНповерхностный заряд частицМукоадгезивная способностьНапряжение отрыва (кПа)=111.000 ± 9.539; работаМетодомтекстурногоанализас мукоадгезииW (мДж)=2611 ± 413использованием силовой ячейки на 50 Н имуцина в качестве адгезивного субстратаСрок годностиВ сухом, защищенном от света месте.5 летУпаковка, маркировкаПо5 кг в мешки бумажные по ГОСТ 2226-2013, транспортнаятара в соответствии с ОСТ 64-034-87, на этикеткеизготовитель, товарный знак, название, количество, условияхранения.19ОБЩИЕ ВЫВОДЫОсновныеитогивыполнениядиссертационногоисследованиясводятсякследующим положениям:Получены образцы ИПЭК Carbopol® 71g/Eudragit® EPO, Carbopol® 20201.NF/Eudragit® EPO, Carbopol® 10 Ultrez/Eudragit® EPO, Noveon® AA-1/Eudragit® EPO,Carbopol® 71g/хитозан и установлено, что они обладают лучшей сыпучестью согласноизученным технологическим характеристикам (угол естественного откоса 45,0°),насыпной плотностью (показатель Хауснера = 1,34), фракционным составом посравнению с исходными сополимерами.Показано, что диффузионно-транспортные свойства пероральных образцов2.ИПЭК в средах, имитирующих рН ЖКТ, обеспечивают направленную доставку ДН вобласть толстого кишечника: с постепенным характером высвобождения (англ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
