Автореферат (1141285), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Для доказательства образования ПМН как нового индивидуальногохимического соединения и мониторинга внутриматричных изменений при исследованиидиффузионно-транспортных характеристик использована ИК-спектроскопия, а такжедифференциальная сканирующая калориметрия с модулируемой температурой (ДСК-МТ).С целью выявления характеристического состава (по молям) образцов ИПЭК проведенэлементный органический анализ по определению содержания С, N, O и H.Анализдиффузионно-транспортных свойств, полученных поликомплексных систем, проводилипо изучению кинетики набухания образцов матриц ПМН (по измерению прироста вмассе).
Высвобождение ЛВ из ПМС проводилось на тестере по изучению растворения ЛВиз пероральных ЛФ (методами 1 или 2) по Фармакопеи РФ XIII издания. Количественноеопределение ЛВ в экспериментах по высвобождению проводили методом УФ/Видспектрофотометрии.
Основные технологические характеристики порошков ПМН всравнении с индивидуальными сополимерами (Eudragit® EPO, Carbopol®) оценивали попоказателям насыпной плотности, сыпучести, угла естественного откоса и ситового6анализа по общепринятым методикам Фармакопеи РФ XIII издания. Исследованиекинетики высвобождения ДН в экспериментах in vivo и его количественного определенияв плазме крови кроликов проводили методом высокоэффективной жидкостнойхроматографии с УФ - детектированием (ВЭЖХ). Оценку биоадгезивных свойствобразцов ПМН проводили методом анализа текстуры.ДОСТОВЕРНОСТЬ НАУЧНЫХ ПОЛОЖЕНИЙ И ВЫВОДОВДостоверностьполученныхрезультатовопределяетсякомплексностьювыполненных исследований, тщательностью проведенного эксперимента. Все полученныерезультаты статистически обработаны, использована компьютерная программа Excel.Научные положения, выводы, сформулированные в диссертации, являютсяобоснованными, достоверными и логическивытекают из результатов эксперимента.Обоснованность и достоверность научных положений и выводов базируется на большомлитературном и фактическом материале, полученным с использованием современныхметодов исследования.АПРОБАЦИЯРЕЗУЛЬТАТОВИССЛЕДОВАНИЯОсновныерезультатыработы доложены на 16-ой и 17-ой Всероссийских научно-практических конференцияхмолодых ученых в медицине (Казань, 2011, 2012), на 87-ой Всероссийской научнопрактическойконференциистудентовимолодыхученых(Казань,2013),наВсероссийских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке»(Казань, 2011, 2012, 2013, 2014), на международных конференциях: 10-ом Симпозиуме пофармацевтическим наукам (10th Int.Sym.
On Pharm. Sci., Ankara, Turkey, 26-29 June, 2012);9-ой Всемирной конференции по фармации, биофармациии фармацевтическойтехнологии (9th World Meeting (APV/APGI) on Pharm. Biopharm. &Pharm. Technol. Lisbon,2014); на 3-ей конференции и школе-семинаре по тесту Растворения (3rd GalenusWorkshop: Predictive Dissolution Testing – News and Views, Greifswald, Germany, 02-04 July,2014); на ежегодных симпозиумах Американской Ассоциации ученых в области фармации(AAPS Annual Meeting, San Diego, U.S.A., 02-06, November, 2014, AAPS Annual Meeting,October 25 – 29, 2015, Orlando, Fla. U.S.A., AAPS Annual Meeting, Denver, U.S.A., 13-17,November, 2016), на 9-ой ежегодной конференции итальянского отделения АмериканскойАссоциации ученых в области фармации (9th A.It.U.N.
Annual Meeting, From food topharma: the polyhedral nature of polymers, Milan, May 25-27, 2015).Апробация диссертации состоялась 15 ноября 2016 г. на заседании научнойпроблемной комиссии по химико-фармацевтическим наукам ФГБОУ ВО «Казанский7государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации.ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА Личное участие соискателя ученой степенизаключается в выборе темы и разработке методологии исследования, планировании ипроведении экспериментов, обсуждении результатов, оформлении публикаций, внедрениирезультатов исследования в фармацевтическую практику, написании диссертации иавтореферата.ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследованиявнедрены на АО "Татхимфармпрепараты" (наработана экспериментальная партия«Поликомплексного матричного носителя» для доклинического изучения (акт внедрения№10, от 20.09.2016), наработана экспериментальная партия «Таблеток диклофенаканатрия с поликомплексным матричным носителем» для доклинического изучения (актвнедрения №11, от 20.09.2016)).СООТВЕТСТВИЕДИССЕРТАЦИИПАСПОРТУНАУЧНОЙСПЕЦИАЛЬНОСТИ Диссертационная работа соответствует пункту 6 «Исследованиебиофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств их дизайни изучение факторов, влияющих на биодоступность» паспорта специальности 14.04.01 технология получения лекарств.СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПЛАНАМИ НАУЧНЫХ РАБОТДиссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедрыфармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУВО«Казанскийгосударственныймедицинскийуниверситет»Министерстваздравоохранения РФ «Методологические подходы к получению, исследованию иприменению интерполимерных комплексов в качестве носителей лекарственных средств»(№ гос.
регистрации 0120.0 805878). Работа выполнена при финансовой поддержке Фондасодействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (попрограмме У.М.Н.И.К.) (2012-2013 гг.), а также Российского научного фонда (грантРНФ 14-15-01059 на 2014-2016 гг. (руководитель - доц. Р.И. Мустафин)).ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на210 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1),главы 2, посвященной объектам и методам исследования, главы 3 ‒ собственныхисследований,заключения,спискалитературы,приложений.Библиографическийуказатель включает в себя 142 источника (из них отечественных ‒ 55, иностранных ‒ 87).Приведено 26 таблиц, 102 рисунка.8ПУБЛИКАЦИИ Основное содержание, результаты исследования и выводыотражены в 32 работах, из них 7 - в изданиях Перечня рецензируемых научных изданий,в которых должны быть опубликованы основные результаты диссертаций на соисканиеученой степени кандидата наук (рекомендованных ВАК), 6 - в зарубежных журналах, в 2патентах РФ на изобретения, 1 главе в монографии (в соавторстве).ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования В качестве материалов использовались сополимерымарок Carbopol®: 71g NF, 2020 NF, 10 Ultrez, Noveon®AA-1, представляющих собойполианионы, а вторым Eudragit® EPO (EPO) и хитозан (ХТЗ), относящихся кполикатионным полиэлектролитам (ПЭ).
Модельными ЛВ были выбраны теофиллин (ТФ)и диклофенак натрия (ДН). В качестве методов исследования был проведен комплексфизико-химических (гравиметрия, ИК-спектроскопия, дифференциальная сканирующаякалориметрия, элементный анализ, определение размера и поверхностного заряда частиц),технологических (ситовой анализ, определение угла естественного откоса, насыпнойплотности), диффузионно-транспортных (кинетика набухания и высвобождение ЛВ) ибиофармацевтических (исследования мукоадгезивной способности, фармакокинетические,оценка токсичности) исследований.Результаты исследованияНа первом этапе было проведено получение образцов ИПЭК на основе двухпротивоположно-заряженныхПЭ.ОбразованиеИПЭКкакновыххимическииндивидуальных соединений доказано методами ИК-спектроскопии по наличию новойотсутствовавшей ранее у индивидуальных полимеров полосы поглощения при 1560 см-1,ДСК-МТ по наличию единственной характеристической температуры стеклования, чтоговорит об отсутствии включений доменов индивидуальных сополимеров.В соответствии с данными литературы (Зезин А.Б., 1975) линейный ПЭ способенпроникнуть вглубь микрогелей сшитого полимера согласно концепции «эстафетногомеханизма».
ЕРО как линейный ПЭ имеет небольшую молекулярную массу, что позволяетпроникнуть его макромолекулам между узлами сетки некоторых из изучаемых марокCarbopol®. С целью изменения свойств ИПЭК, а именно увеличения содержанияполикатионаЕРО,полученыобразцыприразномвременипроведенияинтерполиэлектролитной реакции (ИПЭР), исследованы методами ИК-спектроскопии,ДСК-МТ, элементного органического анализа.
По результатам ДСК-МТ индивидуальныесополимеры: ЕРО имеет температуру стеклования (Тс) = 54,8°С, а Сarbopol® Тс = 1259132°С; Тс ИПЭК находятся в пределах между Тс индивидуальных сополимеров. Следуетотметить, что по мере увеличения времени ИПЭР образцы ИПЭК С2020/ЕРО и С71g/ЕРОхарактеризуются тенденцией к снижению Тс (рисунок 1), доказывающую увеличениедоли термопластичного ЕРО в составе образцов, т.к.
его Тс значительно ниже, чем уСarbopol®. Однако, эти изменения в значениях Тс достаточно невелики, чтосогласовывается с результатами элементного органического анализа (по содержаниюазота), находящегося в составе ЕРО, и еще раз говорит о незначительных различиях всоставе между полученными образцами. То есть, увеличение времени ИПЭР не приводитк значительному возрастанию доли поликатиона в составе ИПЭК.Для оценки возможности применения ИПЭК в качестве носителей ЛВ, былопроведено исследование основных технологических характеристик образцов (таблица 1).СогласнопроведенномуситовомуанализупорошкиИПЭКпоклассификацииизмельченности порошков можно отнести к среднемелким, так как наибольшая доля(25,8%) составила фракция 180 мкм, в то время, как порошки индивидуальных полимеровCarbopol® можно отнести к крупному порошку, так как основную часть порошковсоставили фракции 355, 500 мкм (44,1%; 44,9%).Таблица 1Результаты исследования сыпучести, угла естественного откоса,коэффициента прессуемости и показателя Хауснера образцовТехнологическоеИПЭК (C2020/EPO,Carbopol® 2020,Eudragit®EPOсвойствоC71g/EPO, C10/EPO,Carbopol®10 Ultrez,NAA-1/EPO)Noveon® AA-1Cыпучесть324,9±0,7секунд/ 100гне определенане определенаУгол естественного45,0±0,3°не определенне определен25,0039,0465,04Показатель Хауснера1,341,642,86Степень сыпучестиудовлетворительнаяочень плохаяочень плохаяоткосаКоэффициентпрессуемости10Диффузионно-транспортныесвойстваносителейявляютсяоднимиизопределяющих факторов при высвобождении и доставке ЛВ в различные отделы ЖКТ(Мустафин Р.И., 2010), в связи с этим была проведена оценка набухающей способностиобразцов.
Оценка набухаемости образцов матриц на основе ИПЭК проводилась вусловиях, имитирующих среды ЖКТ (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты с рН1,2 – в качестве среды симулирующей желудочный сок, фосфатные буферные растворы созначениями рН=5,8; 6,8; 7,4, имитирующие различные отделы кишечника). Согласнопроведенным испытаниям образцы ИПЭК на основе C2020/ЕPO, C71g/ЕPO, C10/ЕPOобладают схожими профилями набухания.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
