Автореферат (Разработка твердых лекарственных форм экстракта имбиря лекарственного), страница 3

Не былиобнаружены флавоноиды, аскорбиновая кислота, аминокислоты, алкалоиды.УФ- спектры растворов СЭИЛ в 40% изопропиловом спирте имеютмаксимум поглощения при длине волны около 280±2 нм, что соответствуетгингеролам и шогаолам (рис. 1).Рис. 1. Спектр поглощения 0,02% раствора сухого экстракта имбиря в 40%изопропиловом спиртеУчитывая метрологические характеристики, метод спектрофотометрииможно использовать для идентификации и анализа СЭИЛ.11Подлинность экстракта также подтверждена методом ТСХ по методикеЕвропейской фармакопеи.Идентификацию БАВ методом ВЭЖХ проводили путем сравнениявремени удерживания основного пика экстракта с временем удерживанияосновного пика стандартного образца на хроматограмме раствора (6-гингерол,Sigma) и по характеристическим масс-спектрам. Хроматограммы 6-гингерола иСЭИЛ приведены на рис.

2 и 3.Рис. 2 ВЭЖХ хроматограмма стандартного образца 6-гингерола (0,156 мг/мл)Рис. 3. ВЭЖХ хроматограмма СЭИЛВ результате проведенного исследования в сухом экстракте имбирялекарственного выявлено 6 фенольных соединений, поглощающих свет при 282нм: 6-, 8-, 10-гингеролы и 6-, 8-, 10-шогаолы. Из идентифицированныхсоединений преобладает 6-гингерол (2,50±0,28%), а суммарное содержаниегингеролов и шогаолов составило 4,74±0,53%.

ВЭЖХ метод предложен дляколичественного определения суммы фенольных соединений в СЭИЛ илекарственных формах.12Изучение технологических характеристик СЭИЛСЭИЛ представляет собой мелкий аморфный порошок светлокоричневого цвета. Частицы порошка легкие, пылят. На рисунке 4 представленафотография частиц, сделанная при увеличении в 40 раз, размер частицсубстанции находится в диапазоне от 4,5 до 150 мкм. Субстанция экстрактаимбирялекарственногообладаетнизкимитехнологическимихарактеристиками, как видно из таблицы 1.Рис. 4. Фотографии частиц субстанции сухого экстракта имбирялекарственного, полученные методом оптической микроскопии.

Ув. х 40Таблица 1. Технологические характеристики СЭИЛ.ПоказательРезультат определенияВлагосодержание, %4,49±2,40%Сыпучестьне сыпется62,0±3,0%Угол естественного откоса,⁰3Насыпная плотность до уплотнения, г/см0,36±2,30%Насыпная плотность после уплотнения, г/см30,43±2,00%Коэффициент сжатия2,7Прессуемость, г/мм0,058Индекс Хауснера1,19Индекс Карра, %16,28Вследствие плохой сыпучести, а также средних значений индексовХауснера и Карра экстракта, для разработки твердых лекарственных формнеобходимовключениевспомогательныхвеществ,улучшающихтехнологические свойства порошковой массы, и/или использование методагранулирования как дополнительной технологической стадии.Влагопоглощение порошка экстракта изучали в при температуре 25°С иотносительной влажности 75%.

Результаты анализа отражены на рисунке 5.13Рис. 5. Зависимость влагосодержания субстанции СЭИЛ от времени.Результаты опыта показали, что экстракт не гигроскопичен, приисходной влажности 4,97±0,50%, он насыщается влагой воздуха в течение 1часа до 5,27±0,50%. Через сутки влагосодержание экстракта не увеличилось чтосвидетельствует о достижении предела насыщения.

Следовательно, для СЭИЛдопустимо использования метода влажного гранулирования.Разработка состава и технологии капсул с СЭИЛВ последние годы в фармацевтической разработке большой интересвызывают технологии повышения растворимости активных субстанций.Особенно это касается пероральных лекарственных форм, поскольку именноони демонстрируют низкую биодоступность в случае гидрофобных субстанций.Наиболее простым технологическим решением вопроса является введение влекарственную форму вспомогательных веществ - солюбилизаторов.Для повышения растворимости СЭИЛ в работе изучали рядсолюбилизаторов.

Экспериментальные результаты изучения влияниявспомогательных веществ на растворимость СЭИЛ в фосфатном буфере с рН7,5 приведены на рисунках 6 и 7. Принимая во внимание предположение овозможном протекании процесса солюбилизации во времени, концентрациюрастворившегося СЭИЛ определяли через 1 час и 12 часов от начала опыта.Количество растворившегося экстракта определяли прямой УФспектрофотометрией при длине волны 280 ± 2 нм по калибровочному графику,наблюдается подчинение закону Бугера-Ламберта-Бера в диапазонеконцентраций 0,492·10-5 – 3,02·10-5 г/мл.14Рис.6. Зависимость растворимости соединений сухого экстракта имбирялекарственного в фосфатном буфере с рН 7,5 от соотношения количестваСЭИЛ и солюбилизатора в растворе при растворении в течение 1 часа.Рис.7. Зависимость растворимости сухого экстракта имбиря лекарственного вфосфатном буфере с рН 7,5 от соотношения количества СЭИЛ исолюбилизатора в растворе при растворении в течение 12 часов.Показано, что Kollidon 25 и KolliphorP 188 практически не влияют нарастворимость экстракта на начальных этапах эксперимента.

Наилучшиерезультаты эти вещества показали только при большом соотношении количествСЭИЛ : солюбилизатора, равном 1 : 15.Soluplus показал более высокую солюбилизирующую способность. Ужечерез 1 час при соотношении сухого экстракта имбиря лекарственного:солюбилизатора равном 1 : 2,5 растворимость экстракта увеличилась.На основании полученных результатов наиболее перспективным дляразработки лекарственных форм СЭИЛ выбран Soluplus.Для получения лекарственной формы немедленного высвобождениявыбраны твердые желатиновые и гипромелозные, в качестве альтернативных,капсул.Для наполнения в капсулы СЭИЛ гранулировали, используя методвлагоактивизированной грануляции.

Изучали возможность применения рядагранулирующих агентов: 1% раствора Lycatab C, 1% раствора ПВП, водыочищенной, 95% этилового спирта. Гранулы, полученные с использованием в15качестве гранулирующего агента раствора Lycatab C, имели крупный размер итребовали повторного сухого гранулирования. Гранулы, полученные спомощью раствора Kollidon 30, имели полифракционный состав с большимколичеством крупной и пылевой фракций. Грануляты, полученные путемувлажнения водой очищенной и этиловым спиртом имели удовлетворительныетехнологические характеристики, в связи с чем эти гранулирующие жидкостиможно рассматривать в качестве альтернативных с учетом того, чтогранулирование спиртом этиловым позволяет получить гранулы меньшихразмеров.Полученные гранулы смешивали с субстанцией солюбилизатора всоотношении 2 : 1 и опудривали коллоидным диоксидом кремния в количестве3%, полученную смесь капсулировали, состав капсул указан в таблице 2.Таблица 2.

Состав капсул с СЭИЛНаименование ингредиентов Количество, мгСубстанция СЭИЛ200100SoluplusSyloid 244 P10Технологические характеристики гранулята СЭИЛ, солюбилизатора икапсулируемой смеси приведены в таблице 3.Таблица 3. Технологические характеристики гранулята СЭИЛ,солюбилизатора и капсулируемой смесиПоказательРезультат определенияГранулятСолюбилизатор КапсулируемаяСЭИЛсмесьSoluplusФракционн Более 2 мм0,60,00,3ый состав, 1,25 мм - 2 мм 4,70,05,6%315 мкм -1,25 81,797,279,1мм13,02,815,0Менее 315 ммСыпучесть, г/с3,8±3,8%9,8±4,1%4,2±3,7%Угол естественного откоса,⁰31,7±3,1%Насыпная плотность до 0,42±2,70%уплотнения, г/см3Насыпная плотность после 0,49±2,30%уплотнения, г/см3Коэффициент сжатия2,5731,1±3,5%32,5±3,8%0,37±2,80%0,39±3,10%0,46±2,50%0,48±2,70%2,382,4516Прессуемость, г/мм0,0860,0850,085Индекс Хауснера1,171,131,18Индекс Карра, %14,2912,0014,00Влажность, %6,5±2,3%4,9±2,6%6,0±2,5%Рассчитанные индексы Хауснера и Карра позволяют оценитьхарактеристики капсулируемой смеси как хорошие.Одним из важнейших показателей качества твердых лекарственных формявляется высвобождение лекарственного вещества.

Тест «Растворение» длякапсул с СЭИЛ проводили в соответствии с фармакопейными требованиями,средой растворения служил раствор 0,1М хлористоводородной кислоты pH 1,0,лекарственной формой сравнения являлись капсулы, наполненныегранулированным СЭИЛ без солюбилизатора.Рис. 8. Профили высвобождения СЭИЛ из капсул, в составе которыхприсутствовал Soluplus (образец 2) и из капсул, не содержащих Soluplus(образец 1).Экспериментально установлено, что высвобождение фенольныхсоединений СЭИЛ в среду растворения из образца № 1 не достигаетфармакопейных требований, за 45 минут из лекарственной формы в растворпереходит лишь 68,3±3,0% биологически активных веществ.

Причинойнеполного высвобождения фенольных соединений может служить не тольконизкая, но также и замедленная растворимость экстракта.Введение солюбилизатора позволяет достичь практически полноговысвобождения, так, рекомендуемой фармакопеями норма (75%) показательдостигает уже за 10 минут, через 45 минут в раствор переходит 99,2±4,0%активных соединений экстракта.

Технологическая схема получения капсул17приведена на рисунке 9. Показатели качества лекарственной формыпредставлены в таблице 4.Таблица 4. Спецификация СЭИЛ, капсулы, для приема внутрьПОКАЗАТЕЛИМЕТОДЫНОРМЫОписаниеВизуальноПрозрачные твердые капсулы № 0наполненныегрануламисветлокоричневого цветаПодлинностьТСХНахроматограммеиспытуемогораствора должны обнаруживатьсяпятна Rf около 0,46, Rf около 0,15, Rfоколо 0,78на уровне пятен нахроматограмме растворов СОУФСпектр поглощения 0,02% раствора вспектрофотометри 40% изопропиловом спирте в областияот 220 до 500 нм должен иметьмаксимум поглощения при длиневолны 280±2 нмВЭЖХВремя удерживания основного пика нахроматограмме испытуемого растворадолжносоответствоватьвремениудерживания основного пика нахроматограмме раствора СООднородностьГФ Х111Допустимое отклонение 10%массыРаспадаемостьГФ Х111Не более 30 минутРастворениеГФ Х111КоличественноеопределениеМикробиологическая чистотаУпаковкаВЭЖХЗа 45 минут в раствор 0,1 Мхлористоводородной кислоты должноперейти не менее 75% лекарственноговеществаНе менее 190 мг и не более 210 мгГФ Х111Категория 3АХранениеВ пластиковые банки объемом 50 мл с навинчивающимисякрышкамиВ защищенном от света месте при температуре 15оС - 25 оС18ВР 1.1.