Автореферат (Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии), страница 2

Диссертация содержит 22 таблици 35 рисунков. Библиографический указатель включает 86 источников, изних 15 – в отечественных изданиях, 71 – в зарубежных.8СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИМатериалы и методы исследованияДаннаяработапредставляетсобойэпидемиологическоеобсервационное исследование, которое было проведено в две стадии. Перваястадия по дизайну являлась одномоментным поперечным срезом. Былиотобраны и проанализированы 677 историй болезней пациентов сфибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ), из них 477женщин в возрасте 19-94 лет и 200 мужчин в возрасте 33-87 лет,находившихся на стационарном лечении в период 2011-2012 гг.

в клиникефакультетской терапии имени В.Н. Виноградова. Вторая стадия представляласобой когортное исследование, состоявшее из трех этапов (отбор пациентов,наблюдение, анализ данных). В проспективное исследование были включены325 пациентов с ФПНЭ, получающих различную антикоагулянтную терапию(антагонисты витамина К или прямые пероральные антикоагулянты) с цельюих последующего наблюдения в кабинете контроля антикоагулянтнойтерапии.

Из отобранных 325 пациентов с ФПНЭ оказалось 208 женщин ввозрасте 42-90 лет и 117 мужчин в возрасте 33-87 лет. Средний периоднаблюдения составил 34 ± 8,6 месяцев.Все пациенты когортного исследования были разделены на две группы:1-я группа включала 232 пациента, у которых для профилактики ТЭОиспользовались антагонисты витамина К.

2-ю группу составили пациенты,находящиесянатерапиипрямымипероральнымиантикоагулянтами(дабигатран, ривароксабан или апиксабан) – 93 человека.На втором этапе проводилась оценка эффективности и безопасности,применяемой антикоагулянтной терапии. Кратность наблюдения: дляпациентов, получающих прямые пероральные антикоагулянты – 6 посещений+ 2 в год, для пациентов, получающих антагонисты витамина К, 24 + 8посещений в год (под контролем МНО).9На третьем этапе исследования проводился анализ полученных данных.В исследование включались пациенты старше 18 лет с фибрилляциейпредсердий неклапанной этиологии как на фоне предшествующего приемаантикоагулянтов, так и не получающие антикоагулянтную терапию, приналичии показаний к ее назначению (CHA2DS2-VASc ≥ 1 балл).В исследование не включались пациенты с обратимыми причинамифибрилляциипредсердий(оперативныевмешательстванасердце,тиреотоксикоз, злоупотребление алкоголем), с клапанной этиологиейфибрилляции предсердий (искусственные механические клапаны сердца;митральная недостаточность и/или стеноз ревматической этиологии), сзаболеваниями крови, влияющими на гемостаз, пациенты с системнымизаболеваниями,васкулитами,антифосфолипиднымсиндромом,онкологическими заболеваниями.

В исследование также не включалисьпациенты, перенесшие в течение 3 месяцев до начала исследования любоеоперативноепациентывмешательство,сбеременныедекомпенсированнойилактирующиепочечнойи/илиженщины,печеночнойнедостаточностью (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2; Чайлд-Пью >10 баллов),пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, влияющими наприверженность лечению.Характеристики пациентов представлены в таблицах 1-2.Таблица 1. Характеристика пациентов (ретроспективная частьисследования; n=677).Характеристики пациентовn (%)Мужчины200(29,5%)Женщины477 (70,5%)Средний возраст68 (19; 94)Ишемическая болезнь сердца314 (46,4%)Артериальная гипертензия587 (86,7%)10Инфаркт миокарда104 (15,4%)Острое нарушение мозгового кровообращение или транзиторнаяишемическая атака в анамнезе101 (14,9%)Хроническая сердечная недостаточность52 (7,7%)Сахарный диабет 1 или 2 типа125 (18,5%)Таблица 2. Характеристика пациентов в подгруппах различных видовантикоагулянтной терапии (проспективная часть исследования, n=325).Апиксабан(n=26)Дабигатран(n=39)Ривароксабан(n=28)Варфарин(n=232)pСредний возраст73 [51;90]66,15 [43;86]68,6 [47;84]66,9 [33;89]0,019Возраст ≥ 75 лет12 (46,2%)6 (15,3%)4 (14,3%)62(26,7%)<0,01Женщины16 (61,5%)23 (59%)15 (53,6%)148(63,8%)ндМужчины10 (38,5%)16 (41%)13 (46,4%)84 (36,2%)ндАртериальнаягипертензия24 (92,3%)36 (92,3%)28 (100%)204(87,9%)ндИшемическаяболезнь сердца13 (50%)18 (46,2%)14 (50%)79 (34,0%)ндСахарный диабет2 (7,7%)7 (17,9%)3 (10,7%)39 (16,8%)ндХроническаясердечнаянедостаточность5 (27,0%)7 (17,9%)3 (10,7%)69 (29,7%)<0,05Инсульт /транзиторнаяишемическая атака ванамнезе5 (19,2%)6 (15,4%)6 (21,4%)27 (11,6%)ндИнфаркт миокарда ванамнезе2 (7,7%)5 (12,8%)4 (14,3%)27 (11,6%)ндРисктромбоэмболическихосложнений пошкале CHA2DS2VASc (среднее4,13,63,83,8ндФакторы11значение)Риск кровотеченийпо шкале HAS-BLED(среднее значение)1,21,41нд1,2При проведении однофакторного дисперсионного анализа достоверныхразличий между группами пациентов (кроме среднего возраста, p=0,019 исистолической дисфункции левого желудочка, p=0,029) получено не было,однако следует отметить, что в группе апиксабана отмечался самый высокий(хотя и статистически не достоверно) риск развития ТЭО по шкале CHA2DS2VASc - 4,07 балла и самый большой средний возраст пациентов (73 года).РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯСреди пациентов, находившихся в стационаре в период с 2011 по 2012гг., с умеренным и высоким риском развития ТЭО (более 1 балла по шкалеCHA2DS2-VASc), только 63,4% получали антикоагулянтную терапию, 24,2%больных была назначен аспирин, а в 12,4% случаев вовсе было приняторешение воздержаться от проведения тромбопрофилактики.

Из женщин, неполучающих АКТ, в 92,4% риск тромбоэмболических осложнений составил 2и более баллов по шкале CHA2DS2-VASc. У мужчин высокий риск развитияТЭО среди не получающих АКТ составил 65,7%.98% пациентов имели, как минимум, 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc,что, в соответствии с клиническими рекомендациями, означает высокий рискинсульта и потребность в антикоагулянтной терапии. Отмечено, что наличиемножественныхфактороврискаповышаловероятностьразвитиякровотечений. Наиболее часто (в 12,7% случаев) кровотечения возникали вгруппе пациентов с 6 баллами по шкале CHA2DS2-VASc. Стоит отметить, чтодовольно большое число геморрагических осложнений (в 8,5% случаев) былоотмечено в группе пациентов с 1 баллом по шкале CHA2DS2-VASc.1216%14%12,7%12%10,1%10%8,5%7%8%6%5%3,2%4%2%6,5%5,6%0%0%0%0123456789КровотеченияРисунок 1. Зависимость кровотечений от количества баллов по шкалеCHA2DS2-VASc.Проспективная часть исследованияВ практике работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии намибыл разработан алгоритм персонифицированного подбора ППОАК взависимости от клинических характеристик пациентов (рис.

2), который былоснован на субанализах ключевых исследований по ППОАК (Re-LY,ROCKET-AF, ARISTOTLE), а также данных ряда крупных регистров.Алгоритм применялся при назначении ППОАК пациентам, включенным впроспективную часть исследования.13Самое большоеснижение рискаишемическогоинсультаДабигатран 150 мг х2 разаНефропротекция(особенно присахарном диабете)Невозможность назначения дабигатрана в максимальной дозе (КК 30-50 мл/мин при общемвысоком риске кровотечений, возраст старше 80 лет, сопутствующий прием кордарона,хинидина, верапамила или аспирина)1. Сахарный диабет2. Инсульт или ТИАв анамнезе3. Повышенныйриск побочныхэффектов состороны ЖКТ1. Риск тромбоэмболиив артериальном ивенозном руслеодновременно(ФП+ТГВ/ТЭЛА)2.

Невозможностьдвукратного приемапрепарата1. Нарушение функциипочек (КК 30-50мл/мин) при HASBLED > 3 балла2. Возраст > 80 лет3. Повышенный рискпобочных эффектовсо стороны ЖКТРивароксабан 20мг х 1 (15 мг приКК <50 мл/минДабигатран 110 мг х2Апиксабан 5 мг х 2(2,5 мг х 2 при >80лет, <60 кг, уровнекреатинина >1,4 мг/длРисунок 2. Алгоритм индивидуального подбора антикоагулянтнойтерапии прямыми пероральными антикоагулянтами.Приверженность к терапии100%97%92%92%93%80%60%40%20%3%8%8%7%ДабигатранРивароксабан0%ВарфаринАпиксабанПринимаетПрекратилиРисунок 3.

Приверженность к антикоагулянтной терапии во всех группах.14В настоящее время более 95% пациентов продолжают приемантикоагулянтнойтерапииинаблюдениевкабинетеконтроляантикоагулянтной терапии. Основной причиной для отказа от приемаППОАК послужила их высокая стоимость, для отказа от приема варфарина невозможность и/или нежелание контролировать МНО. Число пациентов,самостоятельно отказавшихся от приема антикоагулянтов, не превышало10% и достоверно между группами не различалось.Эффективность антикоагулянтной терапииЗа время наблюдения тромбоэмболические осложнения были отмеченылишь у 3 пациентов: у 2 – в группе ППОАК и у 1 – в группе варфарина(различия недостоверны; p>0,05).ППОАКТЭОБез ТЭО[ИМЯКАТЕГОРИИ];2,2%[ИМЯКАТЕГОРИИ];97,9%ВарфаринТЭОБез ТЭО[ИМЯКАТЕГОРИИ];0,4%[ИМЯКАТЕГОРИИ];99,6%Рисунок 4.

Тромбоэмболические осложнения у пациентов в регистре.15Безопасность антикоагулянтной терапииВсего в исследовании было зафиксировано 37 кровотечений: 18 –больших и 19 - малых. Достоверных различий по общему числукровотечений на варфарине и ППОАК отмечено не было, что можнообъяснить более безопасным ведением пациентов на АВК в рамкахфункционирования кабинета контроля антикоагулянтной терапии (однаковремя пребывания в целевом диапазоне МНО в данной группе составилооколо 30%, что выше, чем в обычной российской практике, но значительнониже, чем в Европе и Америке).31%69%Менее 60% времениБолее 60% времениРисунок 5.

Нахождение пациентов, наблюдающихся в кабинетеконтроля антикоагулянтной терапии в целевом диапазоне МНО (3 годанаблюдения).Недостоверность различийтакже можно объяснить численнымпреобладанием группы, получающей варфарин. Большие кровотечениядостоверно чаще возникали на варфарине (7,54%), чем при приеме ППОАК(1,07%; р<0,05), в то время как малые кровотечения чаще регистрировались упациентов на фоне приема ППОАК в сравнении с варфарином (12,9% vs3,0%; p<0,05).1616,0%8,0%14,0%12,9%7,3%14,0%14,0%7,0%12,0%6,0%12,0%10,0%10,3%10,0%5,0%8,0%8,0%4,0%6,0%6,0%3,0%4,0%2,0%2,0%1,0%4,0%1,1%0,0%2,0%0,0%0,0%Категория 1ВарфаринППОАКСравнительныйчастотыКатегория 1Категория 1ВарфаринППОАКанализ Сравнительныйобщего3,0%числа частотыВарфаринанализ Сравнительныйбольших частотыППОАКанализмалыхкровотечений на АВК и кровотечений на АВК и кровотечений на АВК иППОАК (р>0,05)ППОАК (p<0,05)ППОАК (p<0,05)Рисунок 6.

Сравнительный анализ частоты кровотечений на АВК иППОАК.Припроведенииоднофакторногодисперсионногоанализабезопасности между различными представителями ППОАК был отмеченбóльший процент (26,9%) кровотечений у пациентов, принимающихапиксабан. Мы объясняем этот факт более сложной коморбидностьюпациентов, получавших апиксабан, более старшим возрастом лиц в даннойгруппе и частым назначением препарата в клинических ситуациях, когда натерапии любым из других пероральных антикоагулянтов (АВК, дабигатран,ривароксабан) уже были отмечены геморрагические события. Тем не менее,припроведениианализавлияниявозрастаначастотуразвитиягеморрагических осложнений в группе апиксабана кровотечения чащевстречались в возрастной группе 65-74 года, чем у пациентов старше 75 лет17(p=0,04). В ситуации с другими антикоагулянтами можно отметитьпреобладание геморрагических событий в трех возрастных группах 40-45лет, 60-65 лет и 70-75 лет.