Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 4

– температура плавленияТСХ – тонкослойная хроматографияBSA – N,O-бис(триметилсилил)ацетамидDIAD – диизопропилазодикарбоксилатDMAP – 4-(диметиламино)пиридинEDC – Nʹ-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимидEG – этиленгликольHOBt – 1-гидроксибензотриазолrt – комнатная температураTFA – трифторуксусная кислотаTMG – 1,1,3,3-тетраметилгуанидинТМSOTf – триметилсилилтрифторметансульфонатп-TsOH – п-толуолсульфокислота17ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА N- И C-ПРОИЗВОДНЫХПИРИМИДИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНОВ (обзор литературы)В последние годы во многих странах интенсивное развитие получаютисследования, направленные на разработку методов синтеза новых функциональных производных пиримидина. Интерес к данным исследованиям в значительной степени определяется уникальными видами и широким спектром биологической активности соединений пиримидиновой природы, несомненно,связанными с ролью нуклеиновых оснований в процессах жизнедеятельностиорганизма.Так, фторурацил и его производные, сoвершившие перевoрот в химиoтерапии злокачественных новooбразований, являются антиметаболитами пиримидиновых оснований.

Производные урацила и тимина, содержащие различные заместители в пиримидиновом ядре, очень частο выступают в рοли ингибиторов вирусспецифических ферментов. Например, идоксуридин являетсяингибитором ДНК-полимеразы и применяется в лечении вирусной инфекциигерпеса [280]. Зидовудин (ретровир) и фосфазид – ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ и используются для лечения ВИЧ-инфекций, а также в составекомбинированной антиретрοвирусной терапии [201].В медицинской практике применяются 6-метилурацил, обладающий регенерирующей, анаболической и противовоспалительной активностью, в качестве стимулятора регенерации тканей, урапидил - для снижения артериальногодавления при гипертонических кризах, оксиметилурацил – как иммуностимулирующий препарат и др..Таким образом, пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовый фрагмент можно рассматривать в качестве перспективного фармакофора для синтеза новых высокоэффективных биологически активных веществ.Структура пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона – N-Н кислоты является πдефицитной и его химическая модификация в основном осуществляется введением заместителей в N1-, N3-, С5- и С6-положения [193, 344].18В настоящем обзоре систематизированы и обобщены литературные данные за последние 15 лет по методам синтеза N- и С-производных пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов ненуклеозидной природы введением заместителей по атомам азота и углерода пиримидинового цикла и основные направления ихдальнейшей функционализации.

Исследования биологической активностисинтезированных соединений выделены в отдельный раздел.1.1. Синтез N-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовОсновными методами синтеза N-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов являются силильный метод, метод прямого алкилирования и ацилирования в присутствии основных компонентов, реакция присоединения по Михаэлю, аминометилирование С5-производных.Силильный метод синтеза (модификация реакции Гилберта-Джонсона)широко используется в синтезе N-монозамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов, так как позволяет в большинстве случаев исключить образование побочных N1,N3-дизамещенных производных.

Так, N1-производные полученыпри алкилировании предварительно силилированного урацила эквимольнымколичеством (арил)бутилбромидов при температуре 160ºС без растворителя свыходами 26-40%, а также при алкилировании циннамилбромидом или этил-2бромацетатом в 1,2-дихлорэтане с выходами 90-92% (схема 1.1) [89, 91, 278].N1-ЦианурацилиN1-циантиминсинтезированывзаимодействием2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидинов с бромцианом при нагревании (50-70ºС)в бензоле в течение суток [94].Алкилированием в условиях реакции Гилберта-Джонсона синтезированы N1-бензилпроизводные урацила, тимина [247, 248] и 5-(ариламино)урацилов [72, 187] с выходами 65-87%.

Реакции протекают при 3-кратноммольном избытке соответствующих бензилгалогенидов в 1,2-дихлорэтане вприсутствии каталитических количеств I2, в случае 5-(ариламино)урацилов бездобавления катализатора (схема 1.2). N1-Бензил-5-бромурацил с выходом 99%получен реакцией 2,6-дифторбензилбромида с предварительно обработанным19N,O-бис(триметилсилил)ацетамидом (BSA) 5-бромурацилом [173, 228].Взаимодействие силилированных урацила, тимина, 5-бромурацила [112,134] и 5-(фениламино)урацилов [25, 26, 114, 131] с феноксибензилбромидами,(бензоилокси)бензилбромидами в 1,2-дихлорэтане также приводит к образованию N1-(фенокси)-, N1-(бензоилокси)бензилпроизводных с выходами 60-82%(схема 1.2).Схема 1.1Схема 1.2Силильным методом получен ряд N1-(алкокси)-, N1-(аллилокси)-, N1-(бутинилокси)-, N1-(бензилокси)-, N1-(арилокси)алкилпроизводных пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов. При алкилировании 5-замещенных 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидиновэквимольным количеством аллилхлоралкиловыхэфиров образуются исключительно N1-монозамещенные (схема 1.3), тогда как20наличие в положении 6 метильной группы приводит к образованию наряду сN1-(аллилокси)алкилпроизводными и N1,N3-бисизомеров, что объясняется стерическим влиянием заместителя (схема 1.4) [123].N1-[(Бут-3-ин-1-илокси)метил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион синтезированвзаимодействием силилированного урацила с 4-(метоксиметокси)бутином в1,2-дихлорэтане и присутствии BCl3 [343] (схема 1.3).Вработеавторов(триметилсилил)производныхизучены[77]урацилаитиминареакциис2,4-бис-2-(феноксиметил)-оксиранами в ДМФА, выходы целевых продуктов составили 41-57% (схема1.3).Схема 1.3Схема 1.4211-[5-(Арилокси)пентил]урацилы образуются с выходами 62-83% привзаимодействии 2,4-бис(триметилсилил)урацила и его 5-замещенных при 160180ºС с 1-бром-5-(арилокси)пентанам (схема 1.3) [93, 291].

Аналогичным способомполучены1-[(бензилокси)метил]-5-(ариламино)урацилы[124],1-[(арилокси)алкил]производные урацила и 6-метилурацила, содержащие в качестве алкилсоставляющей фрагменты этила, пропила, бутила, гексила, гептила,бут-2-ена [71, 92, 115], а также 1-[2-(бензоилфенокси-/ бензилфенокси)этил]производные [74, 185].Создание в 1989 году высокоэффективного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимина (НЕРТ) ипротивовирусногосредства6-бензил-5-изопропил-1-(этоксиметил)урацила(МКС-442, эмивирин) послужило началом синтеза целой серии их аналогов, вчастности, алкилированием 5-алкилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих в положении 6 бензильные, фенилвинильные и тиофенильные фрагменты,в условиях силильной модификации реакции Гилберта-Джонсона. Синтез N1(алкенилокси)-,N1-(пропинилокси)метилпроизводных6-(1-фенилвинил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и N1-[(циклопропилметокси)метил]-, N1[(фенилалкокси)метил]-6-(арилметил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовосуществлен с использованием соответствующих бис(алкенилокси-/ алкинилокси-/ циклоалкокси-/ фенилалкокси)метанов в присутствии ТМС-трифлата[315, 325], N1-(этокси)- и N1-(бензилокси)метилзамещенных 5-алкил-6(арилметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов - с применением этил-/бензилхлорметиловых эфиров в дихлорметане в присутствии каталитических количеств Bu4NI (тетрабутиламмоний йодид) [252], в ацетонитриле в присутствиикаталитических количеств SnCl4 [243] или в хлороформе с применением катализатора CsI [325] (схема 1.5).Аналогичнополучен1-[4-(бензилокси)бензилоксиметил]-6-(3,5-диметилбензил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион в присутствии CsI, послеобработки которого над Pd/C катализатором в смеси дихлорметан-метанол(1:1) выделено N1-(4-гидроксибензилокси)метилпроизводное (схема 1.5) [300].22Взаимодействиемсилилированных6-арилметил-и6-бензоил-5-алкилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с предварительно синтезированными пометоду Анри α-хлорметиловыми эфирами из 4-фторбензилового спирта и егогомологов в присутствии каталитических количеств Bu4NI с выходами 73-89%получены N1-[(4-фторфенил)алкокси]метилпроизводные (схема 1.5) [186, 227].Схема 1.5Синтез аналогов МКС-442, содержащих аллильные радикалы в положении 5 пиримидинового цикла, проведен алкилированием силилпроизводныххлорметилэтиловымэфиром,диалкоксиметанамиили(2-ацетоксиэтил)ацетоксиметиловым эфиром в присутствии каталитических количеств SnCl4 [322].Взаимодействиемсилилпроизводныхметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,5-[(бензилокси)метил]-6-6-[(бензилокси)метил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и его 5-бром-, 5-йодзамещенных с α-хлорметиловыми эфи-23рами в дихлорметане или ацетонитриле при 25ºС синтезированы соответствующие N1-(бензилокси-/алкокси)метилпроизводные [21, 312].Сведения о синтезе гетерилпроизводных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовненуклеозидной природы в литературе немногочисленны.