Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 3

В результате проведенных исследованийсоздана теоретическая база перспективного направления синтеза высокоэффективных, малотоксичных биологически активных соединений на основе тиетансодержащих пиримидинов.Практическая значимость. Разработаны селективные методы синтезановых структур - N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и их производных: N-алкил-, Nалкенил-,N-бензил-,карбонилметил)-,N-(аминооксоэтил)-,С6-амино-,N-ацетанилид-,С5-аминометил-,N-(этокси-С5,N1-бис(аминометил)-производных, а также производных N-(4-ацетилфенил)ацетамидов и ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов:оксимов,гидразонов, N-ацилпиразолов, N-ацил-5-гидрокси-пиразолинов, N,Nʹ-диацилгидразинов, N-ацилгидразинилсукцинимидов.11Предложен простой и эффективный метод синтеза конденсированныхпиримидинсодержащих трициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Разработан новый способ синтеза, позволяющий получать N-(2-хлорацетил)амины, содержащие вторичные алициклические амины, в виде кристаллических веществ спектральной степени чистоты без дополнительнойочистки.Предложено использование метода спектроскопии ЯМР 15N наряду с методами ЯМР 1Н и ЯМР13С для подтверждения окисления N-(тиетан-3-ил)производных до тиетан-1-оксидов и тиетан-1,1-диоксидов, который позволяет также определить направление тиетанилирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов, методов NOESY и ROESY 2D ЯМР для установления пространственныхформN1-ацетамидов,гидразоновN1-ацетанилидов,N,Nʹ-диацил-гидразинов.Cинтезировано и охарактеризовано 290 неописанных ранее производныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, среди которых найдены перcпективные биологически активные, относительно безвредные и практически нетоксичные соединения, обладающие антиокислительной, гипотензивной, психотропной,бронхолитической, противомикробной и противогрибковой активностями, которые находятся на уровне или превосходят действие применяемых в медицине препаратов.5-Гидрокси-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диони6-метил-5-(морфолин-4-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионрекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям в качествеэффективных антиоксидантов, ряд N-(4-ацетилфенил)ацетамидов, N-ацил-5гидроксипиразолинов и N,Nʹ-диацилгидразинов тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов - в качестве потенциальных противомикробных и противогрибковых лекарственных средств.

Продолжается углубленное изучениегипотензивнойактивности2,4(1Н,3Н)-дионаи6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-Nʹ-[(5-бром-2-гидроксифенил)метилен]-2-[6-метил-2,4-12диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетогидразидасцелью разработки на их основе гипотензивных лекарственных препаратов.Разрабoтаны лаборатoрные регламенты на произвoдство 8 нoвых перспективных синтонов – 6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4-диона (ЛР01963597–89.01–11), 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4-диона (ЛР 01963597–89.02–11),6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона(ЛР01963597–09.01–13), 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона (ЛР 01963597–09.02–13), N-(4-ацетилфенил)-2-[6-метил-2,4-диоксо-3(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетамида(ЛР01963597–09.01–15), 1-(тиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (ЛР 01963597–09.02–15), этил-2-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацил-1-ил]ацетата (ЛР 01963597–09.03–15), этил-2-[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацил-1-ил]ацетата (ЛР01963597–09.04–15).Представленные в диссертационной работе методы синтеза, спектральные характеристики новых производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, результаты изучения их биологической активности используются в учебномпроцессе и научно-исследовательской работе на кафедрах общей химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, вцентральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, на кафедре органической и биоорганической химии ГБОУ ВПОБашГУ, в лаборатории физико-химических методов анализа ФГБУН УфИХРАН, на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУуниверситета Минздрава России, на кафедре фармации ФПК и ППС ГБОУВПО СибГМУ Минздрава России, на кафедре фармацевтической химии ГБОУВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, в ООО МИП «Лаборатория создания лекарственных средств» (г.

Уфа). Ряд соединений представил научный икоммерческий интерес для ООО «НПО «МедФармСинтез»» (г. Уфа).Методология и методы исследования. Методологическая основа построена на информационном поиске и анализе работ зарубежных и отечественных ученых в области синтеза и исследований биологической активности13производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и аминотиетана. При выполненииработы использованы современные методы органического синтеза, выделения,определения чистоты веществ.

Структуры соединений доказаны комплекснымиспользованием спектральных методов – ИК спектроскопии, спектроскопииЯМР на ядрах 1Н, 13С, 15N, 2D ЯМР, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа.Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтическойнауки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме«Изыскание и изучение новых лекарственных средств» № государственной регистрации 01200707996.Положения, выносимые на защиту.1.

Основные закономерности и направление тиетанилирования производныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, 2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она в реакцияхс 2-хлорметилтиираном.2. Методы синтеза N1- и С5-производных, С6-аминозамещенных N-(тиетан-3ил)-,N-(1-оксотиетан-3-ил)-,N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.3. Спектральные характеристики и структура впервые синтезированных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и их возможных изомеров.4. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерностизависимости «структура-активность».5.

Разработанные органические синтоны и их применение в синтезе новыхбиологически активных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивалась современными методами химического синтеза, комплексом физических, физико-химических, биологических и статистическихметодов исследования. Результаты биологических исследований стaтистически достоверны и обоснованы достaточным объемом выборoчных совокупностей.14Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях и конгрессах различного уровня: InternationalCongress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of theButlerov’s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Kazan, 2011), IV,V Международных научно-практических конференциях «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011, 2012), Всероссийских научных конференциях с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012, 2014), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности.

Доклинические иклинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012), IVВсероссийском научно-практическом семинаре с международным участием«Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), III, IV Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012, 2014), XX Юбилейном Российском нациoнальном конгрессе «Челoвек и лекарство» (Москва,2013), IX, X Всероссийских конференциях по органической химии «Химия имедицина» (Уфа, 2013, 2015), Кластере конференций по органической химии«ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), Третьей Международной научнойконференции «Нoвые направления в химии гетерoциклических сoединений»(Пятигорск, 2013), Уральском научном Форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014), Siberian winter conference «Currenttopics in Organic Chemistry» (Sheregesh, 2015).Личный вклад автора состоит в выборе направления исследования, постановке цели и задач, разработке подходов к их решению, проведении синтезов, анализа и обобщения результатов химических экспериментов и биологических испытаний, доказательстве структур синтезированных соединений,формулировке выводов.

Отдельные эксперименты выполнены совместно с аспирантами Мунасиповой Д.А., Фаттаховой И.Я. и Николаевой К.В. при непосредственном участии и руководстве автора. Автор является основным исполнителем написания статей и патентования разработок по теме диссертации.15Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности «14.04.02– фармацевтическая химия, фармакогнозия», пункту 1.Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 71 публикации, из них: 22 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 7 патентов РФ на изобретение.Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора по методам синтеза и биологической активности N- и Сфункциональных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, обсуждения результатов, экспериментальной части, исследования биологической активности,выводов, списка цитированной литературы, включающего 351 источник. Диссертационная работа изложена на 388 страницах, содержит 90 схем химических реакций, 40 рисунков, 83 таблицы. В приложение включены избранные2D спектры ЯМР, данные рентгеноструктурного анализа, результаты биологических испытаний.16СПИСОК СОКРАЩЕНИЙГМДС – гексаметилдисилазанДБУ – 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-енДМФА – диметилформамидДМСО – диметилсульфоксидКССВ – кoнстанта спин-спинoвого взаимoдействияРСА – рентгеноструктурный анализТГФ – тетрагидрофуранТМС – триметилсиланТ.пл.