Диссертация (Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N производных пиримидина), страница 2

3244.6. Бронхолитическая активность ...................................................................... 3404.7. Токсичность тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов ........... 342Выводы .................................................................................................................. 347Список литературы ............................................................................................ 351Приложения.......................................................................................................... 3896ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемы.

Создание новых высокоэффективных и малотоксичных отечественных лекарственных средств остается одной из важнейших проблем фармацевтической науки. Перспективным направлением решения данной проблемы является разработка новых лекарственных средств наоснове гетероциклических соединений - самой многочисленной группы природных и синтетических веществ с разнообразной биологической активностью.До начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионах. Выбор в качестве базовых объектов пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов основывался на широком диапазоне их реакционной способности и родстве с биогенными веществами живых организмов.

Пиримидиновый цикл в качестве структурного фрагмента присутствует вмолекулах многих природных биологически активных соединений, в частности, в алкалоидах, витаминах, нуклеозидах, нуклеотидных коферментах, на ихоснове успешно синтезируются новые противоопухолевые, противовирусные,иммуномодулирующие, гипотензивные, противомикробные, противогрибковые, снотворные, антиоксидантные и другие лекарственные вещества. Внастоящее время в медицине применяются фторурацил, тегафур, хлорэтиламиноурацил, зидовудин, фосфазид, идоксуридин, метилурацил, пентоксил,оротат калия, урапидил и другие препараты.Противовоспалительные, инсектицидные, седативные свойства производных тиетана также делают их перспективными объектами для исследований. В то же время возможность окисления сульфидной серы до сульфоксидной или сульфоновой позволяет варьировать мембранотропные свойства молекулы, которые во многих случаях определяют фармакологическую активность, фармакокинетику и токсичность лекарственных средств.Учитывая вышеперечисленные обстоятельства, синтез структур, сочетающих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовый и тиетановый фрагменты, изучение их7химических и биологических свойств является перспективным и актуальным.Степень разработанности темы исследования.

Несмотря на множество исследований по разработке методов синтеза и изучению биологическойактивности N- и С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов ненуклеозидной природы, синтезу N-гетерилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовпосвящено незначительное количество публикаций. В литературе встречаютсясообщения о синтезе N1-(тиетан-2-ил)производных тимина [N. Nishzono et al.2007, N. Nishzono et al. 2011], однако производные пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов, содержащие фрагменты тиетан-3-ила, 1-оксо- и 1,1-диоксотитетан-3илов, до настоящего времени остаются неизученными как в плане спосοбовполучения, так и в аспекте синтетических возможнοстей.Цель и задачи исследования. Разрабoтка методов синтеза новых тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, изучение их химических, биологических свойств и создание на их основе потенциальных высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств.Задачи исследования:1.

Исследование реакций производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях. Определение направлений тиетанилирования производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.2. Разработка методов синтеза реакционноспособных производных N-(тиетан3-ил)-,N-(1-оксотиетан-3-ил)-,N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.3. Исследование химических свойств производных N-(тиетан-3-ил)-, N-(1оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовс целью разработки методов синтеза новых структур.4. Установление структуры впервые синтезированных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и их возможных изомеров с помощью совокупногопримененияспектральныхметодованализа,изучениеихфизико-химических свойств.5.

Проведение биологического скрининга впервые синтезированных соедине-8ний и отбор потенциальных лекарственных средств для дальнейших углубленных исследований. Установление закономерностей зависимости «структура-активность».6. Создание перспективных органических синтонов для синтеза новых биологически активных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, разработка нормативной документации на их производство.Научная новизна. Впервые систематически исследованы реакции производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном в протонныхрастворителях и установлено, что протекает тииран-тиетановая перегруппировка с образованием N-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, а в случае2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она-смесипродуктовО4-иN3-тиетанилирования.

Показана возможность комплексного использования методов 2D спектроскопии ЯМР для определения направления тиетанилированияпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, которое зависит от строения заместителей вположениях С2, С5и С6 пиримидинового цикла.Изучены реакции окисления впервые синтезированных N-(тиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и определено, что в зависимости от избыткаокислителя и длительности процесса образуются N-(1-оксотиетан-3-ил)- илиN-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы.Исследована реакционная способность новых структур - N-(тиетан-3ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов - в реакциях аминометилирования и алкилирования.

Установлено, чтовведение тиетанового цикла приводит к снижению реакционной способностипиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, в то же время пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы,содержащие окисленный тиетановый цикл, менее реакционноспособны в реакциях аминометилирования по сравнению с тиетанпроизводными, а в реакциях алкилирования (с алкил-, алкенил- и бензилгалогенидами, N-(2-хлорацетил)аминами и этил-2-хлорацетатом) их реакционная способность существенно не отличается. Показано, что при аминометилировании образуютсяС5-аминометилпроизводные, а при использовании избытка пиперазина - С5,N1-9бис(аминометил)производные.Показана возможность дальнейшей функционализации впервые синтезированных тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.Осуществлен синтез гидразонов и оксимов N-(4-ацетилфенил)ацетамидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов.

Показана реакционная спосοбность тиоамидной группы тиосемикарбазонов всинтезе тиазолов по Ганчу, тиазолидинов и тиадиазолинов.Исследованы реакции гидролиза, аминолиза и гидразинолиза этил-2(тиетанилпиримидин-1-ил)ацетатов. Установлено, что этиловые эфиры легкогидролизуются под действием щелочей, в то же время они совершенно инертны по отношению к вторичным аминам, а гидразинолиз приводит к образованию соответствующих гетерилацетогидразидов.Впервые изучены химические свойства ацетогидразидов, содержащих вацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, в реакцияхконденсации с карбонильными соединениями, ацилирования ангидридами ихлорангидридами кислот, присоединения к малеимидам и получены неизвестныеранееацилгидразоны,N,Nʹ-диацилгидразины,N-ацилгидразинил-сукцинимиды.

Установлено, что взаимодействие ацетогидразидов с β-дикарбонильными соединениями протекает региоселективно и в зависимости отструктуры β-дикарбонильной составляющей и степени окисления атома серытиетановогоциклаобразуютсяN-ацилпиразолы,N-ацил-5-гидрокси-пиразолины или ацилгидразоны линейного строения.Получены неописанные ранее 6-аминозамещенные 1-(тиетан-3-ил)-, 1(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)- и 1,3-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионы на основе нуклеофильного замещения атома хлора аминами,позволившие синтезировать новые ряды аминосодержащих пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов - 5-нитрозопроизводных, N-пиперазинозамещенных. Напримере модельных 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-10дионов внутримолекулярной циклодегидратацией осуществлен синтез конденсированных трициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Методами ЯМР изучена цис-транс-изомерия тиетан-1-оксидов, E,Zизомерия ацетанилидов, ацетогидразидов, гидразонов на основе N-(4-ацетилфенил)ацетамидовиацетогидразидов,атакжеN-ацилгидразинил-сукцинимидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-,3-(1-оксотиетан-3-ил)-и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидро-пиримидин-1-илов.Выявлено, что биологическая активнοсть в ряду синтезированных Nтиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов зависит от степени oкисления атoма серы тиетанового цикла и строения заместителей в положениях 1, 5,6 пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Новизна работы подтверждена 7 патентами Российской Федерации наизобретение № 2449994, № 2485117, № 2485118, № 2487129, № 2536683, №2539301, № 2539302.Теоретическая значимость.