Автореферат (Фармакогенетические подходы в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени), страница 4

У пациентов с генотипом GG не было зарегистрированоНПР в виде отеков, у пациентов с генотипом АG не было зарегистрировано НПР в видегиперемии.С чувствительностью 28,8% и специфичностью 92,7% можно прогнозировать НПР упациентов с генотипом GG в случае повышения дозы амлодипина с 5 до 10 мг.Комплексный анализ суммарных показателей эффективности и переносимости амлодипинаубольных АГ I-II степени в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру A6986G генаCYP3A5 показал, что наиболее высокая антигипертензивная эффективность имеет место убольных с генотипом AG по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, тогда как убольных с генотипом GG – наиболее низкая антигипертензивная эффективность и меньшериск развития НПР (рис.

4).18Рис.4. Суммарные показатели эффективности и переносимости амлодипина у больныхАГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G генаCYP3A5Анализ межгрупповых различий методом Манна-Уитни показал, что количество больных сотличной антигипертензивной эффективностью статистически значимо было больше средипациентов с генотипом GG (GG -36%; АG-0%) (р=0,02). Количество пациентов с хорошейантигипертензивной эффективностью статистически значимо было больше среди пациентовсгенотипомАG(GG-29%;АG-78%)(р=0,02).Попоказателям:суммарнаяантигипертензивная эффективность (отличная+хорошая) (GG - 65%; АG - 78%) (р=0,35),удовлетворительная антигипертензивная эффективность (GG - 35%; АG - 22%) (р=0,2), атакже количеству больных которым потребовалась увеличение дозы (GG - 35%; АG - 22%)(р=0,05) достоверных различий между пациентами с генотипом AG и пациентами сгенотипом GG выявлено не былоТаким образом, значимой разницы по антигипертензивной эффективности у больных сгенотипом AG по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 и у больных с генотипомGG не наблюдается.

Суммарная антигипертензивная эффективность является сопоставимой.Влияние курсового приема амлодипина у больных АГ I-II cтепени на активностьCYP3A4ивзаимосвязьмеждуактивностьюCYP3Aипараметрамиантигипертензивной эффективностиАктивность CYP3A4, оцененную неинвазивным методом по тесту соотношения 6-βгидроксикортизола/кортизол в моче не изменяется на фоне курсового примененияамлодипина: отношение концентрации кортизола к концентрации 6-гидроксикортизола вмоче до начала лечения амлодипина составляла 1,03 ± 1,02, на фоне курсового примененияамлодипина - 0,94 ± 1,01 (р=0,06).Не выявлено статистически значимой корреляции между величиной соотношения 6-βгидроксикортизол/ кортизол и динамикой САД, ДАД по результатам офисного измерения19АД и суточного мониторирования у больных АГ I-II ст., получавших амлодипин в дозах 5 и10 мг в сутки в течении 12 недель.Раздельный анализ показателей активности CYP3A4 по величине соотношения 6-бетагидроксикортизол/ кортизол не выявил достоверных различий в величине соотношения до ипосле приема амлодипина у больных АГ I-II cтепени с различными генотипами АВСВ1 иCYP3А5 (табл.

5). Также не выявлено значимых корреляций между активностью CYP3A4 идинамикой САД, ДАД по данным офисного изменения и СМАД.Таблица 5Влияние амлодипина при курсовом применении в течении 12 недель на активностьCYP 3A4 (оцененную по отношению концентрации кортизола и 6β гидроксикортизола вмоче) у больных АГ I-II степени в зависимости от генотипов ABCB1 и CYP3A5ГЕНОТИПЫМетаболическое отношение (6-ß гидроксикортизол / кортизол)До12 нед.0,940,94ГЕНОТИП АВСВ1ТТp0,60СТ0,871,06p0,75СС1,080,86p0,7ГЕНОТИП CYP3A5GG1,041p0,6AG0,940,99p0,65Ассоциации между носительством различных генотипов АВСВ1 по полиморфномумаркеру С3435Т и CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G, параметрамиантигипертензивной эффективности и профилем безопасности амлодипинаВыявленныеассоциациимеждуносительствомразличныхгенотиповАВСВ1пополиморфному маркеру С3435Т и CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G, параметрамиантигипертензивной эффективности и профилем безопасности амлодипина, а такжеотсутствие достоверного влияния курсового приема амлодипина на активность CYP3A4,20позволяют предложить алгоритм персонализированного выбора режима дозированияамлодипина больным АГ I-II степени (рис.

5).Рис.5. Алгоритм дозирования амлодипина на основе фармакогенетическоготестированияТак, пациентам с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 счувствительностью36,8%испецифичностью90,3%,учитываяхорошуюантигипертензивную эффективность и высокий процент больных с достижением целевыхзначений артериального давления, начальная доза амлодипина может составлять 5 мг всутки.Пациентам с генотипом СС по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью32,7% и специфичностью 86,6%, учитывая низкую антигипертензивную эффективностьцелесообразно назначать амлодипин в начальной дозе 10 мг в сутки.Пациентам с генотипом GG гена CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G принедостаточной эффективности амлодипина в дозе 5 мг не следует увеличивать дозу до 10 мгучитывая высокий процент развития нежелательных побочных реакций при данномгенотипе, а рекомендуется комбинировать его с другим антигипертензивным средством.Выводы:1.Антигипертензивная эффективность амлодипина при его курсовом примененииразличается у пациентов с АГ I-II степени, имеющих генотипы СС, СТ, ТТ по полиморфномумаркеру С3435Т гена ABCB1: степень снижения САД составляла -4,94±2,91, -5,86±2,12, 6,00±2,20 % соответственно (рСС-СТ=0,5, рСС-ТТ=0,04, рСТ-ТТ=0,30); степень сниженияДАД составляла -6,47±1,62, -7,60±2,46, -8,37±1,53 % соответственно (рСС-СТ=0,06,ТТ=0,04,рСС-рСТ-ТТ=0,45); отличная антигипертензивная эффективность наблюдалась у 11,8, 33,9,43,3 % пациентов, соответственно (рСС-СТ=0,02, рСС-ТТ=0,02, рСТ-ТТ=0,05); суммарнаяантигипертензивная эффективность-составила у 47,1, 67,0,76,7% пациентов, соответственно21(рСС-СТ=0,02, рСС-ТТ=0,04, рСТ-ТТ=0,05); увеличение дозы амлодипина потребовалось 52,9,34,0,34,0% пациентов, соответственно (рСС-СТ=0,04, рСС-ТТ=0,04, рСТ-ТТ=0,35).2.Переносимость амлодипина при его курсовом применении различается у пациентов сАГ I-II степени, имеющих генотипы СС, СТ, ТТ по полиморфному маркеру С3435Т генаABCB1: у пациентов с генотипом ТТ НПР развивались в 6,7%; у пациентов с генотипом СТ11,3%, у пациентов с генотипом СС - 35,3%.

(р=0,05). Выявление генотипа ТТ пополиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 36,8% и специфичностью90,3% прогнозирует высокую антигипертензивную эффективность, в связи с чемцелесообразно назначать амлодипин в начальной дозе 5 мг в сутки (OR -1,42 : ID-1,0–3,2).Выявлениегенотипачувствительностью32,7%ССипополиморфномуспецифичностьюмаркеру86,6%С3435ТАВСВ1прогнозируетснизкуюантигипертензивную эффективность, в связи с чем целесообразно назначать амлодипин вначальной дозе 10 мг в сутки (OR -1,37:ID-1,2–3,2).3.Антигипертензивная эффективность амлодипина при его курсовом применении неразличается у пациентов с АГ I-II степени, имеющих генотипы AG и GG по полиморфномумаркеру A6986G гена CYP3A5: степень снижения САД составила у пациентов с генотипомAG -6,71±3,22, у пациентов с генотипом GG -8,38±2,4 % (рAG-GG=0,04); степень сниженияДАД соответственно AG -7,39±3,18 % и GG -9,11±4,08 % (рAG-GG=0,03); отличнаяантигипертензивной эффективностью среди пациентов с генотипом АG - 0%, GG - 36%(р=0,02); хорошая антигипертензивная эффективность среди пациентов с генотипом АG 78%, GG - 29%, (р=0,02); суммарная антигипертензивная эффективность АG - 78%, GG 65%; АG - 78%, (р=0,35); удовлетворительная антигипертензивная эффективность АG 22%,GG - 35%, (р=0,2); количество больных которым потребовалась увеличение дозы АG 22%, GG - 35%) (р=0,05).4.Переносимость амлодипина при его курсовом применении различается у пациентов сАГ I-II степени, имеющих генотипы AG, GG пополиморфному маркеру A6986G генаCYP3A5: НПР наблюдались у 44% пациентов с генотипом AG (преимущественно в видеотеков нижних конечностей, р=0,04) и у 11% пациентов с генотипом GG (преимущественнов виде гиперемии кожных покровов, р=0,04).

Выявление генотипа GG по полиморфномумаркеру A6986G гена CYP3A5 с чувствительностью 28,8% и специфичностью 92,7%прогнозирует НПР в случае повышения дозы амлодипина с 5 до 10 мг (OR-0,42: ID-0,1–1,0).5.Активность CYP3A не изменяется на фоне курсового применения амлодипина:отношение концентрации кортизола к концентрации 6-гидроксикортизола в моче да началалечения амлодипина составляла 1,03 ± 1,02, на фоне курсового применения амлодипина 0,94 ± 1,01 (р=0,06).Не выявлено статистически значимой корреляции между активностью22CYP3A4,оцененнойпоотношениеконцентрациикортизолакконцентрации6-гидроксикортизола в моче и динамикой САД, ДАД на фоне курсового примененияамлодипина (r=0,17, p=0,6; r=0,1, p=0,7, соответственно)Практические рекомендации:1.При назначении амлодипина больным АГ I-II степени в случае выявления у нихгенотипа ТТ гена АВСВ1 начальная доза может составлять 5 мг в сутки, учитывая хорошуюантигипертензивную эффективность и высокий процент больных с достижением целевыхзначений АД.2.При назначении амлодипина больным АГ I-II степени в случае выявления у нихгенотипа СС гена АВСВ1 целесообразно назначать 10 мг амлодипина, учитывая болеенизкую антигипертензивную эффективность амлодипина при данном генотипе3.При выявлении генотипа GG гена CYP3A5 при недостаточной эффективностиамлодипина в дозе 5 мг не следует увеличивать дозу до 10 мг, учитывая более высокий рискразвития НПР при данном генотипеСПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.Т.Е.

Морозова, Д.А. Сычев, Н. В. Ших. Фармакогенетические подходы кпрогнозированию эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальнойгипертензией //Лечащий врач- 2016.- №3.- с. 77-812.Н.В. Ших, Т.Е. Морозова, Д.А. Сычев.Фармакогенетические подходы кпрогнозированию эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальнойгипертензией.//МатериалыXIмеждународногонаучногоконгресса«Рациональнаяфармакотерапия». Санкт-Петербург, - 2016.- с. 161-1643.Т.Е.

Морозова, Д.А. Сычев, Н. В. Ших. Клинико-фармакологические аспектыизучения степени ассоциации между фармакокинетическими параметрами, клиническойэффективностью амлодипина и генетическими особенностями пациентов с АГ I-II ст.// Биомедицина. -2017.- №1.- с.32-40.4.Т.Е. Морозова, Н.В. Ших, Д.А. Сычев, Е.Г. Калле, К.А. Рыжикова.

Значениеполиморфизма генов АВСВ1 и CYP3A5 в прогнозировании эффективности и безопасностиамлодипина у больных артериальной гипертензией 1-2 степени //«ConsilliumMedicum».2017.- №10.- с. 49-52.5.Д.А.Сычев,ФармакогенетическиеН.В.Ших,подходывЕ.Г.Калле,К.А.прогнозированииРыжикова,эффективностиТ.Е.иМорозова.безопасностиамлодипина у больных артериальной гипертензией //Биомедицинская химия.- 2017- №5.Т.63- с.432-439.236.Д.