Автореферат (Фармакогенетические подходы в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени), страница 2

Методы исследованиясоответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Обработка полученныхданных проведена адекватными методами математической статистики. Научные положения,выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достовернымирезультатами исследования. Достоверность подтверждается так же актом проверкипервичного материала (от 27.06.2017 г.).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль на всех этапах исследования: анализ литературы,набор больных после оценки соответствия критериям включения/исключения, наборбиоматериала и проведение генотипирования по CYP3А4 и ABCB1, набор биоматериала дляфенотипирования по CYP3A4, статистическая обработка результатов, написание статей ивсех глав диссертации.7Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования нашли свое отображениев пособиях и практическихрекомендация для врачей по специальности клиническая фармакология, терапия икардиология, разработанный алгоритм дозирования амлодипина используется в лечебнойработе УКБ №1.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.03.06 «фармакология, клиническая фармакология».

Результаты проведенного исследованиясоответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4,7,18.Публикации по теме диссертации12 печатных работ, из них 5 – в рецензируемых научных изданиях, рекомендованныхВАК РФ, 2 публикации в материалах зарубежных конгрессов, 4 публикации в материалахнаучно-практических конференций с международным участием.Объем и структура диссертацииДиссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов ипрактических рекомендаций, списка литературы, содержащего 285 источников, в том числе66 отечественных и 219 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет160 страницмашинописного текста. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 8 рисунками.Содержание диссертацииМатериалы и методы исследованияПротокол исследования был утвержден Комитетом по этике научных исследований ФГБОУПервый МГМУ им. И.М.

Сеченова МЗ РФ, протокол № 02-15 от 18.02.15. Клиническая частьисследования, включая все лабораторно-инструментальные исследования, проводилась набазе Университетской клинической больнице №1 г. Москвы. Генотипирование по CYP3А5 иABCB1 у всех участников исследования и фенотипирование по CYP3A4 у пациентов с АГ III степени проводилось на базе НИЦ ГБОУ ДПО РМАПО под руководством заведующейотделом молекулярно-биологических исследований, к.б.н., Гришиной Е.А. (в постановке ипроведении методики генотипирования и фенотипирования участвовали сотрудники ФГБУ«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России:начальник отдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики, к.б.н.,Казаков Р.Е., и ведущий научный сотрудник отдела клинической фармакокинетики Центраклинической фармакологии к.ф.н., Смирнов В.В.)Критерии включения в исследование:1. Мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет2.

Артериальная гипертензия I-II степени83. Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.Критерии невключенияв исследование:1. АГ III степени и неконтролируемая АГ.2. Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, операции реваскуляризациимиокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее, чем за 6 месяцевдо включения в исследование.3. Артериальная гипотензия.4.

ХСН III-IV ФК в стадии декомпенсации.5. Гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца.6. Гипертрофическая кардиомиопатия.7. Обострение хронических воспалительных или других заболеваний, требующихдополнительного назначения или коррекции медикаментозной терапии.8.

Активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз(более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), печеночнаянедостаточность (классы А и В по шкале Чайлд-Пью).9. Сахарный диабет в стадии декомпенсации.10. Наличиесопутствующиххроническихзаболеванийпочек(пиелонефрит,гломерулонефрит) с признаками ХПН.11. Хронический алкоголизм, наркотическая зависимость и психические расстройства,которые могут повлиять на согласие и возможность больного участвовать висследовании.12. Непереносимость амлодипина.13.

Одновременный прием препаратов, которые метаболизируются цитохромом Р 450CYP3А4, которые могут повлиять на эффективность и безопасность амлодипина.14. Беременность пациента и лактация15. Противопоказаниякамлодипину,регламентированныеинструкциейклекарственному препарату.В исследование включено 100 больных АГI-II степени, отвечающих критериям включения иневключения, в возрасте от 42 до 58 лет (ср.возраст - 48,88,31 года), мужчин - 45 (45%),женщин 55 (55%), АГ I степени была у 75 больных (75%), АГ II степени у 25 больных (25%).Длительность основного заболевания составила в среднем 6,32,5 года.У пациентов, включенных в исследование имели место следующие сопутствующиезаболевания: ожирение - у 23 пациентов (23%), остеоартроз коленных суставов - у 23(23%),гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 18(18%), бронхиальная астма – у 12(12%),варикозное расширение вен нижних конечностей - у 12(12%), мочекаменная болезнь - у912(12%).

Все сопутствующие заболевания были в стадии компенсации. Среди пациентов,включенных в исследование 40 пациентов курильщики, из них 32 пациента курили более 10лет (32%) (табл.1).Таблица 1Клиническая характеристика больных, включенных в исследованиеХарактеристикиКоличество абс. (%)Женщины, абс (%)55 (55%)Мужчины, абс (%)45 (45%)Средний возраст, годы48,88,31Длительность АГ, годы6,32,5АГ, абс (%)I степени75 (75%)II степени25 (25%)Факторы сердечно-сосудистого рискаСАД, мм рт. ст.147,8 8,28ДАД, мм рт. ст87,57,5Курение, n(%)40 (40%)ИМТ, кг/м231,5±5,2Сопутствующие заболеванияОжирениеI-II cт.23 (23%)Остеоартроз коленных суставов, n(%)23 (23%)Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, n (%)18 (18%)Бронхиальная астма, n(%)12 (12%)Варикозное расширение вен нижних конечностей,n(%)12 (12%)Мочекаменная болезнь, n(%)12 (12%)Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб пациента, сборанамнеза (длительность АГ, факторы риска, сопутствующие заболевания), физикальныйосмотр (измерение антропометрических показателей, осмотр, аускультация легких, сердца,магистральных сосудов, исследование периферической пульсации, пальпация живота).Измерение АД проводилось на обеих руках по методу Короткова после 10-минутногоотдыха больного в положении сидя.

Учитывали среднюю величину между повторнымиизмерениями АД через 5 минут.10Инструментальные исследования включали регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) дляисключения больных с аритмиями или сопутствующими болезнями сердца и суточноемониторирование артериального давления (СМАД).Общая схема организации исследования представлена в таблице 2.Таблица 2Схема организации исследованияВизит/сроки11А0нед.2нед.231мес. 3мес.Подписание информированного согласия+Оценка соответствия критериям включения/невключения+Сбор анамнеза+Полное физикальное обследование (в том числе офисное АД)+Контроль АДОфисное измерение АД+СМАД++ЭКГ++Лабораторные исследования:+Забор крови для б/х анализаКлинический анализ кровиКлинический анализ мочиЗабор биологического материала (моча) для определения+++++++активности CYP 3A4 (по соотношению 6-бетагидроксикортизол/|кортизол)Забор биологического материала (кровь) для генотипирования+по АВСВ1 и CYP3A5Назначение амлодипина+Анкетирование для оценки переносимости лечения++++(выявление НПР)Коррекция лечения при необходимости+Согласно вышеописанной схеме исследования оценка антигипертензивной эффективностиамлодипина проводилась на втором и третьем визитах.

Так же на втором и третьем визитахпроводилась оценка переносимости и характера неблагоприятных побочных реакций, длячего проводили анкетирование больных с использованием специального опросника (ЦветовВ.М., 2010).11Методика измерения суточного мониторирования артериального давления (СМАД)СМАД проводилось с использованием портативных регистраторов BR-102 (“Shiller”,Швейцария) в течение 24 часов с установкой монитора в период с 9:00 до 11:00.РегистраторысочетаютBR-102аускультативныйиосциллометрическийметодырегистрации АД.

Интервалы между измерениями 15 мин дневные и 30 мин в ночные часы.Периоды дня и ночи устанавливали индивидуально в зависимости от режима дня пациента.Все пациенты вели дневник самонаблюдения с регистрацией физической активности иоценкой самочувствия.Данные СМАД анализировали при 85% и более удачных измерений за сутки. Оценивалисредние значения САД и ДАД за сутки, день и ночь; вариабельность САД и ДАД вразличные периоды суток; степень ночного снижения АД и скорость утреннего подъема АД.Методика проведения генотипирования для определения полиморфизма геновCYP3А5 и ABCB1Для генотипирования использовали венозную кровь, в вакуумные пробирки VACUETTE®(GreinerBio-One,Австрия)сэтилендиаминтетраацетатом(ЭДТА).Носительствополиморфных маркеров гена CYP3А5 и ABCB1 выявлялось методом полимеразно-цепнойреакции в реальном времени (Real-Time PCR) на приборах CFX384 Touch RealTime PCRDetection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) и Applied Biosystems StepOne™ (LifeTechnologies,USA).ДляопределенияполиморфизмовгенаCYP2C19иABCB1использовались наборы "SNP- Скрин" (ЗАО «Синтол», Россия) и «Клопидогрел 1» и«Клопидогрел 2» (ООО НПФ «Литех», Россия).