Автореферат (Фармакогенетические подходы в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени)

На правах рукописиШих Надежда ВалерьевнаФармакогенетические подходы к прогнозированию эффективноcти и безопасностиамлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакологияАвтореферат диссертациина соискание ученой степени кандидата медицинских наукМосква-2018Работавыполненавфедеральномгосударственномавтономномобразовательномучреждении высшего образования Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессорМорозова Татьяна ЕвгеньевнаНаучный консультант:член-корр.

РАНдоктор медицинских наук, профессор,Сычев Дмитрий АлексеевичОфициальные оппоненты:Хохлов Александр Леонидович – член-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор,ФГБОУ ВО Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России,кафедра клинической фармакологии, заведующий кафедройВиллевальде Светлана Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ ВО«Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, кафедра внутреннихболезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики, профессор кафедры.Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университетимени академика И.П.

Павлова» Минздрава РоссииЗащита состоится «»2018 года вчасов на заседании диссертационного советаД208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119991, г. Москва, улица Трубецкая д. 8, стр. 2.Диссертация доступна для ознакомления в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет им.

И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, 37/1 ина сайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____»________________2017 годаУченый секретарьдиссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир Николаевич2Общая характеристика работыАктуальность темы диссертацииОдним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ихосложнений является артериальная гипертония(АГ).В настоящее время препаратами выборадля долгосрочной фармакотерапии АГ являются диуретики, бета-адреноблокаторы,блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы ангиотензинпревращающегофермента (иАПФ), антагонисты кальция [Марцевич С.Ю. и соавт., 2010; Бадыкин Д.В.

исоавт., 2010; Чазова И.Е., 2011]. Однако, несмотря на обширный выбор лекарственныхсредств, контроль надуровнемартериального давления (АД) зачастуюнеудовлетворительным и с каждымостаетсягодом число лиц с неконтролируемым АДувеличивается.Широкое распространение в клинической практике имеют препараты группыантагонистов кальция (АК), которые занимают одно из ведущих мест в мире по частотеназначения пациентам с ССЗ и объемам продаж на фармацевтическом рынке как средикардиологических средств, так и ЛС в целом [Леонова М.В., 2014; Верещагина Г.Н.исоавт.,2012; Остроумова О.Д. и соавт., 2014]. В клинической практике применяютсяпредставители антагонистов кальция разного химического строения-дифенилалкиламины(верапамил), бензотиазепины (дилтиазем) и разнообразные препараты дигидропиридинов.В настоящее время одним из наиболее изученных и применяемых в клиническойпрактике АК дигидропиридинового ряда является представитель третьего поколенияпрепаратов этой группы амлодипин, который на протяжении более 10 лет входит в переченьжизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Распоряжение ПравительстваРоссийской Федерации от 29 декабря 2005 г.

№ 2343-р). Также необходимо отметить, чтоданный препарат входит в обязательный медико-экономический стандарт медицинскойпомощи пациентам с АГ [http://mkb-10.com].Доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности амлодипина,достаточно обширна и включает крупномасштабные клинические исследования, такие какALLHAT, VALUE, ACCOMPLISH, ASCOT–BPLA и др.Однако, наряду с высокойантигипертензивной эффективностью известны и возможные неблагоприятные побочныеявления (НПР).

Так, около 20% пациентов прекращают прием амлодипина в связи сразвитием у них НПР, наиболее частыми из которых являются периферические отеки,вследствие вазодилатации, пастозности на лодыжках, голенях (тибиальные отеки) и иногдана тыльной стороне кистей. Также на фоне приема АК дигидропиридинового ряда можетразвиваться покраснение лица и верхних конечностей, что связано с рефлекторнойактивацией симпатоадреналовой системы в ответ на системную вазодилатацию.3Причины недостаточного контроля АГ и развития НПР разнообразны. Несомненнуюрольиграюттакие факторы,каквозраст,наличиесопутствующихзаболеваний,полипрагмазия.

Однако большое внимание в последнее время уделяется изучениюгенетическихособенностейпациентов,которыемогутвомногомопределятьфармакологический ответ на то или иное лекарственное средство. Значение генетическихфакторов может достигать 50% в индивидуальной чувствительности клекарственномусредству [Кукес В.Г., 2010; Горбат Т.В. и соавт., 2015].Внедрение в клиническую практику индивидуализированного подхода, основанногона оценке фенотипических признаков и генетических особенностей пациентов с АГ,позволит добиться повышения как эффективности, так и повышения безопасностифармакотерапии АГ [Кукес В.Г. и соавт.

2010, Сычев Д.А. и соавт., 2011, 2012, 2015].Имеющиеся в доступной литературе данные клинических исследований пофармакогенетике амлодипина малочисленны и не позволяют выделить какие-либоубедительные корреляции между показателями безопасности терапии амлодипином итрадиционными клинико-демографическими характеристиками пациентов [ДрибноходоваО.П. и соавт., 2012].Это определяет особую значимость проведения фармакогенетических исследований,которые могут способствовать рациональному выбору фармакотерапии.Степень разработанности проблемыВ настоящее время продолжается активное изучение роли генетических инегенетических маркеров в прогнозировании антигипертензивного эффекта амлодипина ихарактера НПР, развивающихся на фоне приема препарата [Kim K.A.

et al., 2012]. Так,результаты исследования Kim K.A. с соавт. показали наличие гендерных различий вантигипертензивной эффективности амлодипина в зависимости от генотипа ABCB1, аименно что у женщин с генотипом СТ гена ABCB1 снижение артериального давления болеевыражено по сравнению с мужчинами. В то же время для прогнозирования безопасностиамлодипина необходим поиск дополнительных генотипических и фенотипических маркеров.Подобным дополнительным маркером может рассматриваться показатель активностиизофермента CYP3A4, роль которого в реализации гипотензивного действия амлодипина иего влияния на частоту и характер НПР еще недостаточно изучены.Цель исследованияПовышение эффективности и безопасности терапии у пациентов с АГ I-II степенипутем персонализации выбора режима дозирования амлодипина на основе генотипированияпо ABCB1, CYP3A5 и фенотипирования по CYP3A4.4Задачи исследования1.

Изучить антигипертензивную эффективность и переносимость амлодипина у больных АГI-II степени в зависимости от генотипов по полиморфным маркерам С3435Т гена АВСВ1 иA6986G гена CYP3A52.Изучить влияние курсового приема амлодипина у больных АГ I-II степени наактивность CYP3A4 путем фенотипирование CYP3A4 (по отношению концентрациикортизола к концентрации 6-βгидроксикортизолу в моче).3.ОценитьвзаимосвязьмеждуактивностьюCYP3A4ипараметрамиантигипертензивной эффективности амлодипина у больных АГ I-II степени.4.Оценить возможности использования генотипирования по ABCB1 и CYP3A5, а такжефенотипирования по CYP3A4 для прогнозирования антигипертензивной эффективности ипереносимости амлодипина при его курсовом применении у пациентов с АГ I-II степени.Научная новизна1.Впервые на российской популяции больных АГ I-II степени проведено комплексноеклинико-инструментальное, лабораторное и фармакогенетическое исследование по оценкеособенностей действия антагониста кальция амлодипина в зависимости от полиморфизмовгенов АВСВ1 и CYP3A5, а также показателей активности CYP3A4.2.Впервые изучены параметры антигипертензивной эффективности и профильпереносимости амлодипина у лиц европеоидной расы, страдающих АГ, в зависимости отгенотипа гена АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т и генотипа гена CYP3A5 пополиморфному маркеру A6986G.3.Впервые на примере российской популяции доказано наличие достоверныхмежгрупповых различий между генотипами CC и СT и генотипами СТ и ТТ пополиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 по антигипертензивной эффективности,степени снижения САД и ДАД, частоте достижения целевых значений АД и профилюпереносимости антагониста кальция амлодипина.4.Впервые на примере российской популяции доказано, что у больных с различнымигенотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 имеет место разный профильпереносимостиамлодипина-пригенотипеAGчастотаНПРсоставляет44%(преимущественно в виде отеков нижних конечностей), при генотипе GG - 11%(преимущественно в виде гиперемии кожных покровов).5.Впервые доказано, что курсовой прием амлодипина у больных АГ I-II степени неоказывает влияния на показатели активности CYP3A4, оцененную по отношениюконцентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче.5Теоретическая и практическая значимость работыРезультаты, полученные в ходе исследования, продемонстрировали, что в российскойпопуляции пациентов, антигипертензивная эффективность амлодипина при его курсовомприменении различается у пациентов с АГ I-II степени, имеющих генотипы СС, СТ, ТТ пополиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1.Эффективность амлодипина при его курсовомприменении не различается у пациентов с АГ I-II степени, имеющих генотипы AG иполиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5Установлено, что активность CYP3A не изменяется на фоне курсового примененияамлодипина.

Показано отсутствие корреляции между активностью CYP3A4, оцененной поотношение концентрации кортизола к концентрации 6-гидроксикортизола в моче идинамикой САД, ДАД.Практическая значимость работы заключается в формировании фармакогенетическогоподхода к выбору режима дозирования амлодипина с целью повышения эффективности ибезопасности его назначения у пациентов российской популяции.В работе показано, что выявление генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435ТАВСВ1 с чувствительностью 36,8% и специфичностью 90,3% прогнозирует отличнуюантигипертензивную эффективность амлодипина, в связи с чем начальная доза амлодипина упациентов с этим генотипом может составлять 5 мг в сутки. Установлено, что выявлениегенотипа СС по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 32,7% испецифичностью 86,6% прогнозирует низкую антигипертензивную эффективность, в связи счему пациентов с этим генотипом целесообразно назначать амлодипин в начальной дозе 10мг в сутки.Также результаты проведенной работы показали, что с чувствительностью 28,8% испецифичностью 92,7% можно прогнозировать НПР у пациентов с генотипом GG в случаеповышения дозы амлодипина с 5 до 10 мг.Возможные формы внедрения результатов исследования: 1) пособия и практическиерекомендации для врачей по 2) методические рекомендации города Москвы касательноважных фармакологических аспектов применения лекарственных препаратов субстратовABCB1 у пациентов с АГ I-II степени; 3) разработка методического пособия и материаловдля пациентов, принимающих антигипертензивные препараты.Основные положения, выносимые на защиту1.Носительство генотипов ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 иGGполиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 ассоциировано с более выраженнымантигипертензивным эффектом амлодипина у больных АГ I-II степени.62.Носительство генотипов СС по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 и АGполиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 ассоциировано с более частым развитие НПРпри применении амлодипина у больных АГ I-IIстепени.3.Курсовой прием амлодипина у больных АГ I-II степени не оказывает влияния напоказатели активности CYP3A4 (оцененную по отношению концентрации кортизола и 6бета-гидроксикортизола в моче)4.Выявленные ассоциации между носительством различных генотипов по АВСВ1 иCYP3A5, параметрами антигипертензивной эффективности и профилем безопасностиамлодипина при курсовом лечении позволяют предложить алгоритм персонализированноговыбора режима дозированного амлодипина больных с АГ I-II степени.Степень достоверности и апробация результатовДостоверность полученных результатов подтверждается тем, что результатыпроведенного исследования получены на сертифицированном оборудовании, имеющемсоответствующую правилам инструкции по эксплуатации приборов калибровку: 1)носительство полиморфных маркеров генов CYP2C19 и ABCB1 определялось с помощьюприборов CFX384 Touch Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA,2013) и Applied Biosystems StepOne™ (Life Technologies, USA, 2010); 2) измерениеостаточной реактивности тромбоцитов проводилось с использованием портативногоприкроватного агрегометра «VerifyNow®» (Accumetrics, USA, 2013); 3) содержание 6-бетагидроксикортизола и кортизола в утренней моче определялось методом хромато-массспектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе AgilentG1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA).Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, подбораразмеров групп с обоснованием выбора объекта исследования.