Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ

На правах рукописиПанкова Юлия НиколаевнаНОВЫЕ КОМПОЗИЦИОННЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ НАОСНОВЕ ПОЛИ(3-ГИДРОКСИБУТИРАТА) ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГОВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.Специальность 05.17.06 – технология и переработка полимеров и композитовАВТОРЕФЕРАТДиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукМосква – 20072Работа выполнена на кафедре Химии и физики полимеров и полимерныхматериалов им. Б.А. Догадкина Московской государственной академии тонкойхимической технологии им.

М.В. Ломоносова (МИТХТ) и в Институтехимической физики им. Н.Н.Семенова, РАН в отделе Динамики химических ибиологических процессов.Научный руководитель:доктор химических наук, профессорИорданский Алексей ЛеонидовичОфициальные оппоненты:доктор технических наук, профессорВласов Станислав Васильевичдоктор химических наук,Фельдштейн Михаил МайоровичВедущая организация:Институт биохимической физикиим. Н.М. Эммануэля.

РАН.Защита состоится 23 апреля 2007 года в 16.30 часов на заседанииДиссертационного совета Д 212.120.07 в Московской государственнойакадемии тонкой химической технологии им М.В.Ломоносова (МИТХТ) поадресу: 119831 Москва, ул. М.Пироговская, 1.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МосковскойгосударственнойакадемиитонкойхимическойтехнологииимениМ.В.ЛомоносоваОтзывы на автореферат направлять по адресу: 119571, Москва,пр. Вернадского, 86, МИТХТ им.

М.В. ЛомоносоваАвтореферат разослан 23 марта 2007г.Автореферат размещен на сайте www.mitht.ru 23 марта 2007г.Ученый секретарь Диссертационного советаДоктор физико-математических наук,профессор____________ В.В.Шевелев.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.Актуальность работы. Разработка новых биоразлагаемых полимерныхматериалов для упаковочной промышленности, сельского хозяйства и особеннодля медицины представляет чрезвычайно актуальную научно-техническуюзадачу современной науки.

Одним из перспективных направлений созданияновых способов введения лекарственных препаратов является конструированиеимплантируемых и инъекционных полимерных систем для контролируемойдоставки инкапсулированных лекарственных веществ (ЛВ). Анализ мировогорынка медицинских лекарственных препаратов свидетельствует о том, чтонаиболее перспективными продуктами являются биоразлагаемые полимерныематериалы на основе полилактидов, полигликолидов и, в последнее время, бактериальногополи(3-гидроксибутирата)(ПГБ)какнаиболеераспространенного представителя новейшего класса природных полимеров полигидроксиалканоатов.

В последнее время в МИТХТ интенсивноразрабатываются методы модификации эксплуатационных свойств ПГБ путемего смешения с известными синтетическими полимерами (ПЭ, ПВА и др.).Сложность количественного описания кинетики высвобождения ЛВ связана снеобходимостью учета специфики состояния полимерной композиции, т.е. ееструктуры и морфологии. Более того, среди научных и патентных публикаций вуказанной области лишь крайне ограниченное число работ описываеттранспорт в терапевтических матрицах, полученных из смесевых композиций.Поэтому данная работа включает разработку и изучение как самого ПГБ, так иего смесевой композиции с сополимером полиамида (ПА), как направленныйпоиск новых терапевтических систем, способных длительное время (месяц иболее) осуществлять контролируемое высвобождение лекарственного веществас учетом диффузии и гидролитического разложения.

Одновременно, данноеисследование способствует снижению стоимости, пока еще достаточнодорогого, бактериального ПГБ.Цель и задача исследований. Целью настоящей работы являетсяформулировка принципов разработки новых биоразлагаемых систем на основеПГБ и полиамида (ПА), включающих структурно-морфологическиеособенности и сорбционно-диффузионные характеристики лекарственногомодельного вещества – антисептика (фурациллина).При этом решались следующие задачи:1.Найти оптимальный метод получения полимерных пленокисследуемой смеси полимеров (ПГБ и ПА).2.Получить данные о структуре смесевых композиций ПГБ-ПА какфункции состава, так и способа получения.3.Исследовать ряд физико-химических характеристик, отражающихособенности структуры и эксплуатационное поведение смесевых композиций.4.Исследоватькинетическиеособенностивысвобождениясорбционно-диффузионные характеристики воды и лекарственного вещества, атакже выяснить механизм сопряжения деструктивного и диффузионногопроцессов высвобождения.4Научная новизна.•Настоящаяработаявляетсяпервымсистематическимисследованием научно-технического характера по сравнительному изучениюструктуры, диффузии, термофизических свойств системы ПГБ – ПА какспециальных матриц для контролируемой доставки лекарств.•Впервые представлена кинетика контролируемого высвобождениянизкомолекулярного антисептика, дан математический анализ и предложенмеханизм сопряжения диффузионного процесса и гидролитической деструкции,ответственных за скорость высвобождения лекарства как из исходного ПГБ, таки его смесей с ПА.•Установлено влияние структуры системы ПГБ-ПА на транспортныехарактеристики воды и лекарственного вещества.

Представлена зависимостьтранспортных коэффициентов как воды так и лекарства от концентрации ПГБ иконцентрации самого антисептика.•Методами ДСК, РСА, СЭМ и ИК-фурье спектроскопии впервыеисследованы структурно-морфологические особенности полимерных смесевыхсистем ПГБ-ПА. Большое внимание уделено морфологии и кристаллическойструктуре полимеров и ее изменению в процессе функционирования в воднойсреде.Практическая значимость. Настоящее исследование способствуетразработкеновыхвысокоэффективныхтерапевтическихсистем,предназначенных для контролируемой подачи антисептика (фурацилина) прилечении социально-значимых заболеваний.

Задачи, решаемые в данной работе,во-первых, позволят замещать высокостоимостный ПГБ на его более дешевуюсмесевуюкомпозицию,во-вторых,потенциальноприведуткимпортозамещениюдорогостоящихлекарственныхпрепаратов.Продемонстрирована методика получения нового биоразлагаемого материаладлямедицины.Определеныоптимальныедозировкимодельноголекарственного вещества.Апробация работы.

Основные результаты работы докладывались наМеждународном симпозиуме по анализу, деградации и стабилизацииполимеров и биополимеров (2003г Университет Аликанте, Испания),Европейской конференции “Евросмеси и Евронаполнители” (2005 , Брюгге,Бельгия), Молодежная Конференция ИХБФ – вузы (2004, Москва). Конкурсмолодых ученых МИТХТ, с присуждением премии А.

Б. Догадкина (МИТХТ,Москва 2005).Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160страницах и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальнойчасти, результатов и их обсуждения, выводов, списка литературы.

Работасодержит 51 рисунок, 18 таблиц 154 библиографических ссылок.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫВо Введении представлена актуальность выбранной темы, данахарактеристика научной новизны, обосновано теоретическое и практическоезначение работы.5Глава 1. Литературный обзор.В литературном обзоре рассмотрены основные физико-химическиесвойства ПГБ, особенности его взаимодействия с водой и органическимирастворителями. Здесь же описаны области применения ПГБ и его ограниченияэксплуатационных характеристик (повышенная хрупкость).

Впервые дан обзорструктуры и свойств смесевых композиций ПГБ с различными типамиполимеров и различной совместимости.Глава 2. Экспериментально-методическая часть.Для проведения исследований структуры, диффузии и гидролитическойдеструкции смесевых композиций использовали комплекс современныхинструментальных методов физико-химического анализа. Для оценкиструктуры на химическом уровне, а также для расчета концентрациикомпонентов в смеси применяли инфракрасную спектроскопию (ИКС).Измерения спектров пленок исходных полимеров и их смесей проводили нафурье-ИК-спектрометре фирмы Perkin-Elmer. Следующий кристаллическийуровень был исследован методами рентгеноструктурного анализа в областибольших углов рассеяния (БУРСА) идифференциальной сканирующейкалориметрии (ДСК).

Рентгенограммы БУРСА получали фотометрическимметодом на рентгеновской оптически-фокусирующей камере (Baird & Tatlok,Англия) с фокусировкой рентгеновского пучка стеклянным зеркалом по схемеФранкса (рентгеновская трубка БСВ25Сu, Ni-фильтр, рентгеновская пленкаТасма РТ-1). Термограммы индивидуальных полимеров и их смесей получали спомощью микрокалориметра Perkin-Elmer DSC-7. Методы сканирующейэлектронной микроскопии (СЭМ) и малоугловое рентгеновское рассеяние (МУРСА) использовали для оценки морфологии и пористости пленок смеси ПГБПА.

В этом случае использовали автоматизированный дифрактометр слинейным координатным детектором, изготовленным в Объединенноминституте ядерных исследований (г. Дубна) и электронный микроскоп фирмыJEOL марки ISM-5300LV, соответственно. Образцы пленок обрабатывалинапылением золота в плазменном разряде установки GSC-1100E дляконтрастирования.

Термогравиметрический анализ (ТГА) был привлечен,чтобы характеризовать состав смеси иее термостойкость с помощьюанализатора Perkin-Elmer TGA-7. Кроме того, параллельно структурнымметодам, смеси и их исходные полимеры изучались с точки зрениядиффузионно-сорбционного поведения. Диффузию воды и потерю массыобразцов в процессе высвобождения измеряли методом вакуумной гравиметриина весах МакБена по стандартной методике. Ультрафиолетовая спектроскопиябыла использована для количественных измерений концентрации,высвободившегося лекарственного вещества в стандартной кварцевой ячейкеспектрофотометра Beckman DU-65.В качестве объектов исследования были использованы ПГБ, сополимерПА 54С и их смеси.

Полигидроксибутират получен микробиологическимсинтезом компанией BIOMER® (Германия) Lot 26/8. Средневязкостнаямолекулярная масса ММПГБ = (3,25±0,15)·105 г/моль была определена методомвискозиметрии растворов ПГБ в хлороформе. Плотность ПГБ = 1,254±0,002г/см3, модуль эластичности = 3,54±0,48 ГПа, относительное удлинение приразрыве = ~6%. Смола ПА54С представляет собой сополимер6гексаметиленадипината и ε-капролактама (1 : 1) c Мn= (1,94 ± 0,06)·104,содержание амидных групп 38%, содержание концевых групп NH2 (5,0 ±0,1)·10-2 и групп COOH (5,3 ± 0,1)·10-2 г-экв/кг. В качестве модельногомедицинского препарата использовался распространенный антисептик 5нитрофурфурилиден семикарбазон (фурациллин) с молекулярной массойММ=198 г/моль.