95133 (Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов)

Федеральное агентство по образованию

ГОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.Г. ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

Кафедра аналитической химии и химической экологии

Фармакодинамика и фармакокинетика

-лактамных антибактериальных препаратов

КУРСОВАЯ РАБОТА

студента 3 курса химического факультета

Снесарева Сергея Владимировича

Научный руководитель

д. х. н., проф._______ Е.Г. Кулапина

Зав. кафедрой

д. х. н., проф.______ Р.К. Чернова

Саратов 2008

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Фармакодинамика и фармакокинтетика антибактериальных препаратов (Литературный обзор)

1. Оптимизация фармакодинамики антибактериальных препаратов (режимы дозирования)

1.2 Фармакокинетика полусинтетических пенициллинов

1.3 Фармакокинетика цефалоспоринов III и IV поколения

1.4 Фармакокинетика аминогликозидных антибиотиков

1.5 Определение -лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной нестимулированной слюне

2. Экспериментальная часть

Выводы

Список использованных источников

Список используемых сокращений

АБП антибактериальные препараты

МПК минимально подавляющая концентрация

Т время превышения минимальной подавляющей концентрации

ППК – предельно допустимая концентрация

в/в – внутривенно

в/м - внутримышечно

C_max максимальные концентрации в крови

V_dss стационарный объем распределения

F абсолютная биодоступность

AUC площадь под фармакокинетической кривой в интервале 0 – 24 ч

CL_t общий клиренс

T_1/2 период полувыведения

ЖРП – жидкость ротовой полости

Введение

Антибиотики - вещества, которые продуцируются микроорганизмами и подавляют рост других микроорганизмов или уничтожают их. Помимо антибиотиков, существует значительное число препаратов различных фармакологических групп, полученных синтетическим путем, которые оказывают антимикробное действие: сульфаниламиды, препараты, созданные на основе триметоприма, производные нитрофурана, 8-оксихинолона, хиноксалина, фторхинолоны, нитроимидазолы и др. В настоящее время антибиотики являются препаратами, наиболее широко используемыми в клинической практике для лечения больных различными инфекционными процессами.

Беталактамные антибиотики ( - лактамы) - самая большая группа антимикробных препаратов, включающая более 50 (25% от общего числа антибактериальных препаратов) наименований, объединенных наличием в их химической структуре -лактамного кольца, отвечающего за антимикробную активность; при разрушении -лактамного кольца антимикробная активность препарата теряется. Основные особенности и приемущества перед другими группами лекарственных средств связаны со способностью этих препаратов подавлять рост возбудителей инфекций без серьезного побочного воздействия на организм больного.

Концентрации антибиотиков в сыворотке крови и жидкостях организма человека должны соотносится с двумя основными подходами. Первый из них заключается в фармакокинетической оценке препаратов.

Определяя уровни препаратов в организме, можно установить характер всасывания, распределения, проникновения в ткани, метаболической деградации и экскреции антибиотиков. При втором подходе используются уровни концентраций антибиотиков в крови для модификации дозирования антибиотиков с целью достижения максимальной терапевтической эффективности и устранения дозозависимой токсичности [1].

Классификация - лактамов по химическому строению приведена на рис.1. Большую часть - лактамных антибиотиков составляют пенициллины и цефалоспорины. Основа всех пенициллинов представлена тиазолидиновым кольцом, соединенным с - лактамным кольцом, имеющим аминогруппу (R–NH-). Путем изменения радикалов были созданы полусинтетические пенициллины, резистентные к - лактамазам, кислотоустойчивые, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Рис. 1. Классификация антибиотиков - лактамного ряда по химическому строению

Пенициллины можно подразделить на следующие подгруппы:

• Природные (феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин);

• Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин);

• Пенициллиназостабильные (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин);

• Защищенные (амоксициллин/клавуланат, «Ампиокс»)

Новые перспективы повышения эффективности -лактамов открылись в связи с получением ингибиторов беталактамаз (клавулановая кислота, сульбактам). Их применение в комбинации со старыми пенициллинами (ампициллин, тикарциллин) повысило эффективность полусинтетических пенициллинов в отношении резистентных штаммов до уровня цефалоспоринов III поколения, расширило спектр их действия [2]. Сулациллин –комбинированный препарат, состоящий из ампициллина и ингибитора беталактамаз сульбактама в соотношении 2:1. Действующим началом сулациллина является ампициллин, второй компонент сочетания – сульбактам – самостоятельной антибактериальной активностью не обладает. Сульбактам в составе сулациллина восстанавливает антибактериальную активность ампициллина в отношении устойчивых возбудителей, расширяет его антимикробный спектр. Сулациллин по показаниям и терапевтической эффективности приближается к цефалоспоринам II – III поколения [3].

Основа всех цефалоспоринов представлена дигидротиазолидиновым кольцом, соединенным с - лактамным кольцом. Собственно антимикробная активность природных цефалоспоринов (цефалоспорин-С) низкая, однако присоединение различных радикалов в положении 7 и в положении 3 резко усиливает их биологическую активность и устойчивость к -лактамазам.

Цефалоспорины принято делить на четыре поколения, отличающихся между собой по спектру антимикробного действия.

Первое поколение: цефазолин, цефалотин, цефалоридин - препараты для парентерального введения; цефрадин, цефалексин, цефадроксил - препараты для приема внутрь.

Второе поколение: цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол, цефуроксим - для парентерального применения; цефуроксим аксетил, цефаклор - для приема внутрь.

Третье поколение: цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтизоксим, цефтазидим, цефодизим, цефменоксим, цефиксим, цефоперазон, цефсулодин, цефтазидим. цефпирамид, цефпимазол - для парентерального применения: цефтибутен, цефетамет пивоксил, цефподоксим проксетил, цефдинир, цефиксим, цефпрозид - для перорального применения.

Четвертое поколение: цефпиром и цефепим.

Название и формулы -лактамных антибиотиков приведены в табл. 1.

Таблица 1

Название и химическая формула антибиотиков -лактамного ряда.

1. Фармакодинамика антибактериальных препаратов

В современной клинической практике наблюдается существенный рост использования антибактериальных препаратов. Однако и за рубежом, и в России отмечается низкое качество фармакотерапии антибиотиками, причем заболеваемость и смертность вследствие неспецифических инфекций возрастает с каждым годом [4, 6]. Оценить эффективность антибактериальной терапии в первые дни лечения чрезвычайно трудно, так как нет четких клинических и лабораторных критериев. В последние годы разработаны методы оценки адекватности терапии и выбора режима дозирования препаратов на основании моделирования параметров фармакокинетики/фармакодинамики антибактериальных лекарственных средств (ЛС) [5]. Применение подобных методик позволяет увеличить эффективность лечения, снизить сроки пребывания в стационаре и уменьшить смертность больных с тяжелыми неспецифическими инфекциями [7]. Согласно данным литературы, такие методики в России пока не апробированы на практике и не применяются для оптимизации лечения больных.

Авторами [8] проведено моделирование фармакодинамики наиболее распространенных антибактериальных препаратов (АБП) на основании выявления часто встречающихся микроорганизмов и определения степени их резистентности к АБП.

С учетом данных моделирования фармакодинамики выделяют основные группы АБП:

1. Препараты выбора для эмпирического (при неизвестном возбудителе) назначения цефтриаксон, линкомицин, эритромицин, ципрофлоксаиин.

2. Препараты выбора для терапии при известном (установленном при культуральном исследовании) возбудителе ванкомицин, цефепим, тиенам, меронем, рифампицин, цефтриаксон, линкомицин.

3. Препараты, применение которых в стационаре нежелательно, так как эти средства обладают недостаточно высокими показателями эффективности: коамоксициллин, ампициллин, доксициклин, гентамицин, оксациллин, цефоперазон, цефтазидим, амикацин.

Как показал анализ врачебных назначений в стационаре, доля препаратов 1-й группы — 27,4% от общего объема назначений, 2-й группы — 29,5%, 3-й группы, эффективность которых с точки зрения моделирования фармакодинамических параметров сомнительна, — 63,7% [4,5,7].

Дискодиффузионным методом исследовали на чувствительность к основным антибиотикам различных микроорганизмов. Результаты исследований обрабатывались при помощи компьютерной программы, написанной на основе таблиц Microsoft Excel.

1.1 Оптимизация фармакодинамики антимикробных средств

В настоящее время очень серьезной проблемой является лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к одному или нескольким противомикробным препаратам. Наиболее подходящим способом борьбы с такими инфекциями является оптимизация применения противомикробных средств. Как правило, для эмпирической терапии в наиболее тяжелых случаях применяются препараты широкого спектра, сохраняющие активность против большинства полирезистентных возбудителей

Авторами [9] исследованы фармакодинамические характеристики карбапеменов и рекомендаций по применению различных режимов дозирования препаратов этой группы. Идеальной стратегией при выборе режима дозирования антибиотиков является подход, позволяющий добиться экспозиции, необходимой для уничтожения определенных фармакокинетических параметров относительно минимально подавляющей концентрации (МПК): время превышения МПК (Т>МПК), отношение площади под фармакокинетической кривой (ППК) к МПК (ППК/МПК), отношение максимальных концентраций антибиотика С_макс/МПК. Для антибиотиков, характеризующихся концентрационно зависимым эффектом (аминогликозиды и фторхинолоны), наиболее точный прогноз их эффективности может быть получен при анализе таких фармакокинетических показателей, как ППК/МПК и С_макс/МПК. Причем было показано, что максимальная антимикробная эффективность наблюдается против грамотрицательных бактерий при достижении значений ППК/МПК 80-125 или С_макс/МПК в пределах 8-10.

Противомикробная активность -лактамов (пенициллинов и цефалоспоринов), концентрационно независима и определяется прежде всего временем, в течение которого концентрация препарата в крови превышает МПК (Т>МПК). Было показано, что эффективность -лактамов прямо зависит от периода времени между введениями препарата, в течение которого концентрации будут превышать МПК для микроорганизмов. Этот показатель обозначается %Т>МПК, где %Т - часть временного интервала в процентах между приемами установленной дозы противомикробного препарата.

Для того чтобы максимально увеличить фармакодинамические параметры карбапенемов, можно изменить традиционные схемы дозирования препаратов этой группы:

• увеличить дозу препарата не изменяя длительности интервала между дозами;

• сократить время между введением препарата, не изменяя его дозу;

• увеличить продолжительность инфузии антибиотика.

Установлено, что пролонгированная инфузия (~3 ч) позволяет добиться улучшения фармакодинамических параметров карбопенемов.