95133 (Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов), страница 3

Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [13 - 18]

Ткани и жидкости	Коэффициент пенетрации (соотношение концентраций ткань/кровь)
	Цефепим	Цефпиром
Воспалительная жидкость	0,8	0,9
Перитонеальная жидкость	0,66	0,98
Мокрота	0,1	0,05-0,2
Бронхиальная ткань	0,6	0,46
Жидкость простаты	0,43	0,31-0,46
Женские половые органы	0,6	0,58
Спинномозговая жидкость (при менингите)	0,2	0,19-0,25
Грудное молоко	<0,01	0,04

У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Авторами [14,15] показано, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается [16].

Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных.

При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения. Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6.

Таблица 6

Дозирование цефепима и цефпирома

Заболевания	Разовая доза, г	Интервал, ч
Инфекции у больных с нейтропенией	2	8-12
Инфекции в отделении интенсивной терапии	2	12
Госпитальная пневмония	2	12
Интраабдоминальная инфекция	2	12
Сепсис	2	12
Инфекция, вызванная	2	12
Внебольничная пневмония	1	12
Инфекции кожи и мягких тканей	1	12
Инфекции мочевыводящих путей	0,5-1	12

Таким образом, оптимальным режимом введения цефалоспоринов является тот, который позволяет как можно дольше поддерживать концентрацию антибиотика в очаге инфекции выше МПК для соответствующего микроорганизма; в случае с затрудненного диффузного переноса достичь этого удается созданием высоких пиковых концентраций антибиотика в крови («заброс» антибиотика в инфекционный очаг) [19].

1.4 Фармакокинетика аминогликозидных антибиотиков

С момента открытия и внедрения в 1944 г. первого представителя данной группы - стрептомицина - и до настоящего времени аминогликозиды сохраняют свое значение как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых преимущественно грамотрицательными микроорганизмами.

Общее название "аминогликозиды" принято для данной группы соединений в связи с тем, что в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы (как правило, производные циклогексана) гликозидной связью. Популярность аминогликозидов и их практическая значимость в медицине обусловлены широким спектром антимикробного действия на большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, активностью против микобактерий и некоторых простейших; новых аминогликозидов - против синегнойной палочки и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. К важным особенностям действия аминогликозидов относится их активность в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний. Очень важно в этом аспекте выявление фармакокинетики этих соединений.

Современные аминогликозиды практически аналогичны по фармакокинетическим свойствам: они плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). Применяются при системных инфекциях только парентерально, внутримышечно или внутривенно. Период полувыведения (Т1/2) этой группы антибиотиков составляет 1,5 - 3 ч. Хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма больного; выводятся почками путем клубочковой фильтрации. При нарушении выделительной функции почек накапливаются в организме больного с удлинением периода полувыведения [20, 21].

Детально фармакокинетика аминогликозидов описывается автором [22] на примере гентамицина с внесением необходимых дополнений для других представителей группы. 

Фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов является дозозависимой (табл. 7). Увеличение вводимой дозы препаратов сопровождается пропорциональным возрастанием их уровней в крови. Для аминогликозидов характерной является вариабельность фармакокинетических показателей.

При введении одинаковой дозы потенциально токсические уровни в крови (10 - 14 мкг/мл) для природных аминогликозидов могут быть обнаружены в среднем у 10% больных, концентрации ниже необходимых для адекватной терапии (2-3 мкг/мл), особенно при выделении умеренно чувствительных возбудителей (МПК 1-2 мкг/мл), выявляются у 25% больных и более.

Таблица 7

Фармакокинетика аминогликозидов при нормальной функции почек [20, 21]

Препарат	Средняя разовая доза, мг/кг	Максимальная суточная доза, мг/кг	Т1/2, ч (при нормальной функции почек)	Концентрация в крови, мкг/мл *
				Cmax	Cmin
Амикацин	5-7,5	15	2-3	20-25	5-10
Гентамицин	1,7	5	"	4-8	1-2
Нетилмицин	2-2,5	7,5	"	6-10	0,5-2
Сизомицин	1,5	4,5	"	4-6	1-2
Тобрамицин	1,7	5	"	4-8	1-2
* Для уточнения схем введения определяют значения Сmax и Cmin в крови в динамике. Образцы крови для определения Сmax отбирают через 30 мин после внутримышечного введения, через 1 ч после внутримышечного введения.

Наиболее предсказуемые уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.

Поскольку гентамицин, как и другие аминогликозиды, выводится из организма человека почками путем клубочковой фильтрации, основной вклад в вариабельность фармакокинетики антибиотика оказывает состояние выделительной функции почек (отклонения возрастные или обусловленные патологическими изменениями). Концентрации гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Схемы терапии гентамицином и другими аминогликозидами в каждом случае должны корригироваться таким образом, чтобы C_max колебался в пределах 6-8 мкг/мл, С_min - 1,5-2 мкг/мл [22].

В условиях количественного определения антибиотикочувствительности (с установлением значения МПК) возможен прогноз эффективности избранного режима гентамицинотерапии. Он производится путем установления оптимального соотношения между известным значением С_max (8 мкг/мл при стандартной дозе антибиотика) и МПК для выделенного возбудителя (2 мкг/мл). Величина этого соотношения, обеспечивающего быстрый бактерицидный эффект, должна быть не менее 4 (С_maх /МПК). При выделении возбудителей со значением МПК 3,2 - 6,4 мкг/мл это соотношение составляет 8/3,2 - 2,5 или 8/6,4-1,2, т. е. в этих условиях лечение может быть неэффективным.

Коррекция показателей путем повышения дозы гентамицина и, следовательно, его концентраций в крови невозможна вследствие низкого химиотерапевтического индекса препарата. Данные примеры показывают, что эффективная гентамицинотерапия возможна только при условии выделения высокочувствительных возбудителей (МПК не более 1,6 мкг/мл).

Резко меняется фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов при нарушении выделительной функции почек: удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные значения. 

Фармакокинетика гентамицина меняется также при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе. Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови [22].

Гентамицин практически не связывается белками сыворотки крови (0 - 25%). Связывание гентамицина, как и других аминогликозидов, с белками возрастает при снижении концентрации двухвалентных ионов (кальция и магния).

Гентамицин хорошо распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при бактериальном перитоните - 70% уровня в крови.

Концентрация гентамицина в бронхиальном секрете составляет только 25 - 40% от достигаемой в крови, однако уровень препарата снижается медленно.

Проникает через плаценту, в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови. Обнаруживается в тканях плода при его применении с лечебной целью у матери; в тканях почек накапливается; концентрации антибиотика в легких, сердце, скелетной мускулатуре достигают терапевтических; в тканях почек накапливается.

Гентамицин, как и другие аминогликозиды, накапливается в тканях почек (преимущественно в корковом слое) в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Из других особенностей фармакокинетики гентамицина следует отметить его проникновение в полость внутреннего уха.

Гентамицин экскретируется из организма путем клубочковой фильтрации в активной форме. Почечный клиренс антибиотика составляет 60 мл/мин. В течение первых двух дней выделяется 40% введенной дозы, в течение последующих дней - 85%, что может свидетельствовать о наличии внепочечных механизмов экскреции.

В табл. 8 приведены рекомендуемые дозы применения аминогликозидов при нормальной функции почек.

Таблица 8

Рекомендуемые схемы применения аминогликозидов

при нормальной функции почек

Антибиотик		Возраст	Доза	Периодичность
	Способ введения
Амикацин	Внутримышечно	взрослые, дети старше 14 лет	0,5 г (максимальная суточная доза - 1,5 г)	каждые 8 - 12 ч
		дети до 14 лет	5 - 7,5 мг/кг (максимальная суточная доза - 15 мг/кг)	каждые 8 – 12 ч
	Внутривенно	взрослые, дети старше 14 лет	по 1 - 1,5 г	1 раз в сутки через 24 ч
		дети до 14 лет	7,5 – 10 мг/кг	по показаниям через 24 ч
Гентамицин	Внутримышечно	взрослые, дети старше 14 лет	0,5 - 1 мг/кг (максимальная суточная доза - 5 мг/кг)	каждые 8 - 12 ч.
		дети до 14 лет	По 1 мг/кг (максимальная суточная доза - 4 мг/кг)	каждые 8 - 12 ч
	Внутривенно	взрослые, дети старше 14 лет	3 - 4 мг/кг	1 раз в сутки через 24 ч
		дети до 14 лет

Таким образом, антибактериальный эффект аминогликозидов коррелирует с соотношением Смакс/МПК, в связи с чем введение высоких доз и удлинение интервала дозирования оптимизируют фармакодинамическое взаимодействие антибиотика с микробной клеткой при локации инфекции как в кровяном русле, так и в очагах с затрудненным диффузным переносом [19].

1. 5 Определение -лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной нестимулированной слюне

Слюнные железы и полость рта являются одной из зон возможного распределения лекарственных веществ.

Стимулированная слюна стабилизирует значения отношения концентраций веществ в слюне к таковой в плазме крови.

Методы стимулирования саливации:

• механические (движения языка, сочетание инертных материалов: использование не ароматизированной жевательной резинки);

• вкусовые (лимонная кислота, ароматизированные таблетки, фруктовые капли);

• фармакологические (ацетилхолин и др.).

Для определения антибиотиков в слюне используют также и микробиологические методы [23].

Основные корреляции концентраций лекарственных веществ в крови и слюне приведены в табл. 9.

Таблица 9

Корреляции кнцентраций в сыворотке крови и смешанной слюне

Вещество	Доза / способ введения	Сmax в крови	Сmax в слюне
Ампициллин	0,556 г (внутривенно) 0,556 г (внутрь)	41,4 мкг/мл 3 мкг/мл	0,45 мкг/мл 0,025 мкг/мл
Эритромицин	7,5 мг/кг веса добровольцев	4,07 мкг/мл	0,84 мкг/мл
Эритромицина стеарат	0,7 г	2,5 мкг/мл	0,57 мкг/мл
Гентамицин	3 мг/кг однократное введение двукратное введение трехкратное введение	10,9 мкг/мл	7,1 мкг/мл
Амикацин	15 мг/кг	33,4 мкг/мл	25,4 мкг/мл

Через 4 – 6 часов после введения концентрация антибиотиков снижается, а через 24 часа они не обнаруживаются в исследуемых средах.

Таким образом, условия введения антибиотиков в организм человека должны быть оптимально скорректированными для их более точного определения в крови и жидкости ротовой полости.

2. Экспериментальная часть

Проведено определение содержание -лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне практически здоровых лиц (средний возраст 20±2 года, n = 10). В предварительно подготовленные пробы сыворотки крови и ЖРП вводились добавки бензилпенициллина, ампициллина, оксациллина, цефазолина и цефотаксима (40 и 20 мкг/мл). С использованием потенциометрических сенсоров определялось содержание антибиотиков в биосредах (через 10, 60, 120 мин). Полученные данные статистически обрабатывались по программе МНК и таблиц программы Microsoft Exсel.

Для оценки достоверности различий при альтернативном варьировании содержания антибиотиков в сыворотки крови и ЖРП рассчитывались коэффициенты Стьюдента и определялась доверительная вероятность.

В табл 1. приведены данные по содержанию антибиотиков в крови и смешанной слюне практически здоровых лиц.

Таблица 1

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне практически здоровых лиц (средний возраст 20±2 года, n = 10), внесенные добавки M±m.

Антибиотик

Введено, мкг/мл

Найдено, мкг/мл.

Сыворотка

Жрп

10 мин

60 мин

120 мин

10 мин

60 мин

120 мин

1

2

3

4

5

6

7

8

Бензилпеницилин

40 20

35±7 18±6

34±8 17±7

20±3 10±4

37±5 19±4

33±8 18±5

18±4 10±3

P1>0,05

P2>0,05

P3<0,001

P4>0,05

P5>0,05

P6<0,001

P7>0,05

P8<0,05

P9<0,05

Ампициллин

40 20

39±8 19±6

36±9 18±8

34±7 18±5

41±3 17±5

36±8 18±6

34±6 16±4

P1>0,05

P2>0,05

P3<0,001

P4>0,05

P5>0,05

P6<0,001

P7>0,05

P8<0,05

P9<0,05

Оксациллин

40 20

42±6 21±7

39±6 19±7

38±6 17±5

38±6 19±3

39±5 18±5

37±4 17±4

P1>0,05

P2>0,05

P3<0,001

P4>0,05

P5>0,05

P6<0,001

P7>0,05

P8<0,05

P9<0,05

1	2	3	4	5	6	7		8
Цефазолин	40 20	44±9 21±8	41±8 21±6	41±6 18±5	38±6 19±4	37±5 18±5		35±6 18±4
		P1>0,05	P2>0,05	P3<0,001	P4>0,05	P5>0,05		P6<0,001
		P7>0,05
			P8<0,05
				P9<0,05
Цефотаксим	40 20	38±8 19±6	36±9 18±7	35±7 16±8	39±6 18±4	37±5 19±3		36±4 17±4
		P1>0,05	P2>0,05	P3<0,001	P4>0,05	P5>0,05		P6<0,001
		P7>0,05
			P8<0,05
				P9<0,05

*P1- по сравнению с данными, полученными через 10 мин для сыворотки крови; P2 - по сравнению с данными, полученными через 60 мин для сыворотки крови; P3 – по сравнению с данными, полученными через 120 мин для сыворотки крови; P4- по сравнению с данными, полученными через 10 мин для ЖРП; P4 - по сравнению с данными, полученными через 60 мин для ЖРП;

P5 – по сравнению с данными, полученными через 120 мин ЖРП; P6 – по сравнению с данными, полученными через 10 мин для сыворотки и ЖРП; P7 – по сравнению с данными полученными через 60 мин для сыворотки и ЖРП; P8 – по сравнению с данными полученными через 120 мин для сыворотки и ЖРП;

Показано, что содержание БП в сыворотке крови через 60 мин находится на уровне его содержания через 10 мин (p1>0,05); через 120 мин БП понижается до (20±3) мкг/мл и статистически достоверно отличается от его содержания через 10 и 60 мин (p3<0,001).

Содержание БП в ЖРП через 10, 60 мин отличается от введенного количества антибиотика (p4>0,05; p5>0,05); через 120 мин содержание БП понижается и статистически достоверно отличается от введенного количества БП и его содержания через 10 и 60 мин (p6<0,001).

Не выявлено статистически достоверной разницы между содержанием антибиотика в сыворотке крови и смешанной слюне через 10 мин (p7>0,05), 60 мин (p8>0,05) и 120 мин (p9>0,05).

Полученные данные свидетельствуют об одинаковом поведении бензилпенициллина в исследуемых биосредах независимо от введенного количества антибиотика (40 мкг/мл и 20 мкг/мл).

Не выявлено статистически достоверной разницы по содержанию ампициллина, оксациллина, цефазолина и цефотаксима через 10, 60, 120 мин по сравнению с введенными концентрациями (p1p9>0,05).

Проведено ионометрическое определение антибиотиков в крови и смешанной слюне больных в возрасте 12±2 года с инфекцией мочевыводящих путей до и на фоне лечения антибиотиками (табл. 2).

Таблица 2

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных с инфекцией мочевыводящих путей (средний возраст 12±2 года, n = 28) M±m

Антибиотик	Число пациентов	Сыворотка, мкг/мл		Смешанная слюна, мкг/мл
		1 день	5 день	1 день	5 день
Ампициллин Аугментин	6	16±1,8	17±1,9	1,0±0,1	1,3±0,04
		P1*>0,05		P2<0,05
		P3<0,05
			P4<0,05
Цефазолин	12	15,6±1,7	19,2±1,9	0,81±0,3	1,1±0,08
		P1>0,05		P2<0,05
		P3<0,05
			P4<0,05
Цефотаксим	10	14,9±2,2	15,7±2,4	0,92±0,1	1,3±0,05
		P1>0,05		P2<0,05
		P3<0,05
			P4<0,05

*P₁ – по сравнению с больными до лечения (сыворотка); P₂ – по сравнению с больными до лечения (ЖРП);

P₃ – по сравнению с содержанием в сыворотке крови (до лечения); P₄ – по сравнению с содержанием в сыворотке крови (на фоне антибиотиков)

Доза введения препаратов составила 500 мг, а время забора - через 60 мин. Не выявлено статистически достоверной разницы по содержанию ампициллина, цефазолина и цефотаксима в сыворотке крови больных до и на фоне лечения (p1>0,05), тогда как для ЖРП содержание Am до лечения (1 день) и на фоне лечения (5 день) статистически достоверно различаются (p2<0,05). Статистически достоверные различия получены по содержанию Am в сыворотке крови и ЖРП для больных как до лечения (p3<0,05), так и на фоне лечения (p4<0,05), что соответсвует литературным данным [23].

Выявлена корреляция между содержанием антибактериальных препаратов в сыворотке крови и смешанной слюне больных. Можно сделать вывод, что определение антибиотиков возможно в смешанной слюне.

Проведено ионометрическое определение антибиотиков в смешанной слюне больных в возрасте 6±2 года с инфекцией мочевыводящих путей на фоне лечения антибиотиками (табл. 3).

Таблица 3. Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных с инфекцией мочевыводящих путей (средний возраст 6±2 года, n = 22) M±m

Антибиотик	Число пациентов	Смешанная слюна, мкг/мл
		1 день	3 день	5 день
Цефазолин	12	0,8±0,05	1,30±0,07	1,36±0,08
		*P1<0,05
		P2<0,05
			P3>0,05
Цефотаксим	10	1,1±0,04	1,26±0,04	1,32±0,05
		P1<0,05
		P2<0,05
			P3>0,05

*P₁ – по сравнению с 1 днем (1 – 3 день); P₂ – по сравнению с 1 днем (1 – 5 день); P₃ – по сравнению с 3 днем (3 – 5 день)

Доза введения препаратов составила 300 мг 3 раза в сутки, а время забора - через 60 мин после введения. Выявлена статистически достоверная разница по содержанию цефазолина и цефотаксима в смешанной слюне больных на 1 – 3, 1 – 5 дни лечения (p1,p2<0,05), тогда как содержание Cef и Ctox во время лечения (3 – 5 день) статистически достоверно не различаются (p3>0,05).

Проведено ионометрическое определение антибиотиков в смешанной слюне больных пневмонией в возрасте 12±2 года на фоне лечения антибиотиками (табл. 4).

Таблица 4

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных пневмонией (средний возраст 12±2 года, n = 16) M±m

Антибиотик	Число пациентов	Смешанная слюна, мкг/мл
		1 день	3 день	5 день
Цефазолин	8	1,76±0,06	1,82±0,5	1,92±0,4
		*P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05
Цефотаксим	8	1,75±0,7	1,86±0,6	1,94±0,3
		P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05

*P₁ – по сравнению с 1 днем (1 – 3 день); P₂ – по сравнению с 1 днем (1 – 5 день); P₃ – по сравнению с 3 днем (3 – 5 день)

Доза введения препаратов составила 1 г, а время забора - через 60 мин после введения. Не выявлено статистически достоверной разницы по содержанию цефазолина и цефотаксима в смешанной слюне больных на 1 – 3, 1 – 5 и 3 – 5 дни лечения (p>0,05).

Проведено ионометрическое определение антибиотиков в смешанной слюне больных пневмонией в возрасте 6±2 года на фоне лечения антибиотиками (табл. 5).

Таблица 5

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных пневмонией (средний возраст 6±2 года, n = 26) M±m

Антибиотик	Число пациентов	Смешанная слюна, мкг/мл
		1 день	3 день	5 день
Цефазолин	10	0,49±0,06	0,56±0,04	0,65±0,05
		*P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05
Цефотаксим	10	0,46±0,07	0,52±0,04	0,59±0,04
		P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05
Аугментин	6	0,46±0,05	0,58±0,03	0,62±0,05
		P1<0,05
		P2<0,05
			P3>0,05

*P₁ – по сравнению с 1 днем (1 – 3 день); P₂ – по сравнению с 1 днем (1 – 5 день); P₃ – по сравнению с 3 днем (3 – 5 день)

Доза введения препаратов составила 500 мг, а время забора - через 60 мин. Не выявлено статистически достоверной разницы по содержанию аугментина в смешанной слюне на 3 – 5, цефазолина и цефотаксима на 1 – 3, 1 – 5 и 3 – 5 дни лечения (p>0,05). Тогда как содержание аугментина на фоне лечения (1 – 3, 1 – 5 день) статистически достоверно различается (p1, p2<0,05).

Ионометрическое определение антибиотиков в смешанной слюне больных пневмонией в возрасте 12±2 года на фоне лечения антибиотиками показано в табл. 6.

Таблица 6

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных нефрологическими заболеваниями (средний возраст 12±2 года, n = 21) M±m

Антибиотик	Число пациентов	Смешанная слюна, мкг/мл
		1 день	3 день	5 день
Цефазолин	10	1,36±0,06	1,42±0,09	1,44±0,07
		*P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05
Цефотаксим	11	1,42±0,09	1,46±0,08	1,43±0,06
		P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05

*P₁ – по сравнению с 1 днем (1 – 3 день); P₂ – по сравнению с 1 днем (1 – 5 день); P₃ – по сравнению с 3 днем (3 – 5 день)

Доза введения препаратов составила 1 г, а время забора - через 60 мин после введения. Не выявлено статистически достоверной разницы по содержанию цефазолина и цефотаксима в смешанной слюне больных на 1 – 3, 1 – 5 и 3 – 5 дни лечения (p>0,05).

Проведено ионометрическое определение антибиотиков в смешанной слюне больных нефрологическими заболеваниями в возрасте 6±2 года на фоне лечения антибиотиками (табл. 7).

Таблица 7

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных нефрологическими заболеваниями (средний возраст 6±2 года, n = 32) M±m

Антибиотик	Число пациентов	Смешанная слюна, мкг/мл
		1 день	3 день	5 день
Цефазолин	12	0,76±0,06	0,82±0,05	0,93±0,04
		*P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05
Цефотаксим	12	0,81±0,05	0,86±0,04	0,96±0,05
		P1>0,05
		P2>0,05
			P3>0,05
Аугментин	6	0,79±0,04	0,84±0,06	0,98±0,04
		P1<0,05
		P2<0,05
			P3>0,05

*P₁ – по сравнению с 1 днем (1 – 3 день); P₂ – по сравнению с 1 днем (1 – 5 день); P₃ – по сравнению с 3 днем (3 – 5 день)

Доза введения препаратов составила 500 мг, а время забора - через 60 мин. Не выявлено статистически достоверной разницы по содержанию аугментина, цефазолина и цефотаксима в смешанной слюне на 1 – 3 и 3 – 5 дни лечения (p>0,05). Тогда как содержания цефазотлна, цефотаксима и аугментина на фоне лечения (1 – 5 день) статистически достоверно различаются (p2<0,05).

Выводы

На основе проанализированных литературных источников можно сделать вывод, что изучение фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков -лактамного ряда является очень важной составляющей всего процесса влияния лекарств на организм человека. Знание основных принципов фармакокинетики и фармакодинамики, умение ими пользоваться на практике приобретают особое значение в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, при лечении больных, страдающих заболеваниями печени и почек, при одновременном применении нескольких лекарственных средств и др. Фармакокинетические и фармакодинамические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях лекарственных средств.

Использование этих знаний в области аналитической химии способствует созданию новых методов исследования и экспресс-диагностик концентраций антибиотиков не только в сыворотке крови, но и, как было показано в экспериментральной части, в жидкости ротовой полости. Полученные данные показывают, что определение антибиотиков возможно в смешанной слюне.

Список использованных источников

1. Навашин С.П., Навашин П.С. Фармакокинетические показатели антибиотиков и их значение при разработке схем антибактериальной терапии, прогнозе эффективности//Антибиотики и химиотерапия. – 1993, Т.38,№10-11,С.26-34

2. Навашин С.М. Современное состояние науки об антибиотиках и перспективы её развития //Антибиотики и химиотерапия. – 1992,Т.32,№9,С.38-43

3. Богомолова Н.С., О.Н.Белова, Васильев М.М. и др. Сулациллин – новая комбинированная лекарственная форма для лечения бактериальных инфекций//Антибиотики и химиотерапия. – 1995, Т.40,№6,С.43 - 47

4. Чучалин А.Г. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких.- М.:Грантъ,1999. – 40 с.

5. Bryan C.S., Talwani R., Stinson MS. Penicillin dosing for pneumococcal pneumonia// Chest. – 1997,Vol.112,№12,P.1657

6. Evans et al. Risk Factors for Adverse Drug Events: A 10-Year Analysis Ann Pharmacother, 2005,Vol. 39,P.1161 – 1168

7. Scaglione F., Caronzolo D., Pintucci J. Measurement of Cefaclor and Amoxicillin-Clavulanic Acid Levels in Middle Ear Fluid in Patients with Acute Ottis Media Antimicrob.//Agents Chemother. – 2003, Vol.47, №9, P.2987 – 2989

8. Лазарева Н.Б., Архипов В.В., Кукес В.Г. Фармакодинамика антибактериальных препаратов.//Фармация. – 2006,

9. Яковлев В.С. Оптимизация фармакодинамики антимикробных средств: стратегия режима дозирования меропенема.//Инфекции и антимикробная терапия. – 2005, Т.7,№2, С.54-56

10. Навашин. С.М., Навашин П.С. Полусинтетические пенициллины: значение в современной антибиотикотерапии инфекций.//Антибиотики и химиотерапия. – 1993,Т.38,№12,С. 21-26

11. Яковлев С.В. Современное значение цефалоспоринов в стационаре. //Рос.Мед.Журн., Антибиотики. – 2005, Т.13, №10, С.25-29

12. Яковлев С.В. Клиническая фармакология цефалоспоринов IV поколения. // Рос.Мед.Журн., Антибиотики. Инфекция. – 1998,Т6,№ 22, с.

13.  Яковлев В.П., Яковлев С.В. Цефпиром - антибиотик группы цефалоспоринов четвертого поколения. //Антибиотики и химиотерапия. – 1996, Т.41,№1,С.27 – 37

14.  Barradell LB, Bryson HM. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. //Drugs. – 1994,Vol. 47, P.471-505.

15.  Rybak M. The pharmacokinetic profile of a new generation of parenteral cephalosporin. //Am. J. Med. – 1996, Vol. 100 (Suppl. 6A), P.39-44

16. Van der Auwera P, Santella PJ. Pharmacokinetics of cefepime: a review. //J. Antimicrob. Chemother. – 1993, Vol. 32 (Suppl. B), P.103-116

17. Baldwin DR. The penetration of the fourth generation parenteral cephalosporins. //J. Chemotherapy. – 1996, Vol. 8 (Suppl. 2), P. 71-82

18. Craig WA. The pharmacokinetics of cefpirome: rationale for a twelve-hour dosing regimen. //Scand. J. Infect. Dis. – 1993, Vol. 91, P. 33-40

19. Камнев Ю.В. Новые режимы введения цефалоспоринов и аминогликозидов: связь фармакодинамики и фармакокинетики//Антибиотики и химиотерапия. – 1992,Т.37,№2,С.44-49

20. Навашин С.М., Фомина И.П., Сазыкин Ю.О. Антибиотики группы аминогликозидов. М.: Медицина, 1977, С.5-29, 94-103.

21. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерпия. М.: Медицина, 1982, С.214-227, 248-270.

22. Фомина И.П. Современные аминогликозиды: значение в инфекционной патологии. Особенности действия.//РМЖ, Антибиотики. – 1997, Т 5,№ 21,с.47-56