93399 (Прогрессирующие мышечные дистрофии), страница 2
Описание файла
Документ из архива "Прогрессирующие мышечные дистрофии", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из , которые можно найти в файловом архиве . Не смотря на прямую связь этого архива с , его также можно найти и в других разделах. Архив можно найти в разделе "курсовые/домашние работы", в предмете "медицина, здоровье" в общих файлах.
Онлайн просмотр документа "93399"
Текст 2 страницы из документа "93399"
Табл.2 Гены, дефекты которых ответственны за возникновение миодистрофии Эрба-Рота (пояснично-конечностная миодистрофия или LGMD) [Умаханова Р. С. С. Жилина Г. Р. Мутовин, 2005].
Типы | Особенности | Тип наследования | Локализация гена | Ген | Белковый продукт гена |
1A | АД | 5q31 | Миотилин | ||
1B | Аллельная форма ПМД Эмери-Дрейфуса | АД | 1q21 | Ламин А/С | |
1C | АД | 3p25 | CAV3 | Кавеолин-3 | |
1D | АД | 7q | |||
1E | Дилатационная кардиомиопатия | АД | 6q23 | ||
1F | АД | 7q32 | |||
1G | АД | 4p21 | |||
2A (Эрба) | Начало 2-45 лет, в среднем 14-20 лет. | АР | 15q15.1-q15.3 | CAPN3 | Кальпаин-3 |
2B | Аллельная форма – дистальная дистрофия Миоши | АР | 2p13.1 | Дисферлин | |
2C | АР | 13q12 | SGCG | ||
2D | АР | 17q21 | SGCA | ||
2E | АР | 4q12 | SGCB | ||
2F | АР | 5q33 | SGCD | ||
2G | АР | 17q11-12 | Телетонин | ||
2H | АР | 9q31-33 | TRIM32 | ||
2I | Аллельная форма мерозиновой миопатии (ламинин-2) и конгенитальной мышечной дистрофией с мышечными гипертрофиями и нормальной ЦНС | АР | 19q13.3 | FKRP | Фукутин-связанный белок |
2J | Аллельная форма дилатационной кардиомиопатии 1G и Finnish дистальной миопатии | АР | 2q31 | Титин | |
2K | С умственной отсталостью | АР | 9q34 | POMT1 |
Экспрессивность генов конечно-поясной формы Эрба-Рота значительно варьирует не только в популяции, но даже в пределах одной пораженной семьи, что, по-видимому, и определяет различную тяжесть и прогрессирование миодистрофического процесса у больных, а также существование относительно доброкачественных или злокачественных форм патологии [Бадалян Л.О., 2008; Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1998].
Этиология миодистрофии Дрейфуса-Хогана
В 1990-х годах последовательно были идентифицированы ген эмерина в локусе Хq28, ответственный за Х-сцепленную миодистрофию Дрейфуса-Хогана, и ген ламинов LMNA в локусе 1q21.2, вызывающий аутосомно-доминантную форму, вслед за чем появились многочисленные верифицированные наблюдения обоих генетических вариантов [Бадалян Л. О., Темин П.А., Калинин В.А. и др., 1990; Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др., 2004].
Клиническая общность Х-сцепленной и аутосомно-доминантной форм неслучайна: она обусловлена тесным функциональным взаимодействием ламинов А/С и эмерина - мембранных белков, участвующих в образовании каркаса ядерной оболочки. При общем основном симптомокомплексе клиническая картина обеих генетических форм миодистрофии Дрейфуса-Хогана, особенно аутосомно-доминантной, демонстрирует разнообразие по возрасту начала, темпам прогрессирования, выраженности отдельных симптомов и тяжести болезни в целом, активности КФК, наличию атипичных признаков. Меж- и внутрисемейное клиническое разнообразие отмечалось уже в первых описаниях Х-сцепленной и аутосомно-доминантной миодистрофии Дрейфуса-Хогана вариантов [Бадалян Л. О., Темин П.А., Калинин В.А. и др., 1990].
В международных базах данных зарегистрировано более 100 мутаций гена эмерина и около 200 мутаций LMNA (большинство - при миодистрофии Дрейфуса-Хогана), действительное число мутаций несомненно больше, поскольку не все исследователи регистрируют свои находки в базах данных. Преобладают миссенс-мутации. Преобладающих по частоте («мажорных») мутаций нет, большинство мутаций обоих генов встречаются в единичных семьях, но некоторые описаны неоднократно. К ним относится мутация Arg249Gln в экзоне 4 гена LMNA, выявленная у больных с разными фенотипами. Мутация Arg249Gln возникает de novo, что позволяет предполагать наличие мутационной «горячей точки» в гене LMNA [Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др., 2004]. Так же имеет место мутация Arg377His в экзоне 6 [Мальмберг С.А., Петрухин А. С., Широкова В.И., 2000].
Нормальный биохимический продукт гена эмерин – представляет собой обогащенный аминокислотой (серином) белок, состоящий из 254 аминокислот. Эмерин экспрессируется преимущественно в скелетных, гладких мышцах и кардиомиоцитах; ему принадлежит значительная роль в организации клеточного цитоскелета и везикулярного транспорта. В сердечной мышце эмерин обеспечивает межклеточную адгезию и осуществление контактов между кардиомиоцитами. Типичная мутация представлена делецией гена и приводит к прекращению синтеза эмерина [Крахмалева И.Н., Липатова Н.А., Шишкин С.С. и др., 1999].
Этиология миодистрофии Бетлема
Редкая доброкачественная миодистрофия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу. Установлена генетическая гетерогенность болезни: один из генов картирован в локусе 21q22, другой — 2q37. В результате мутаций нарушается синтез субъединиц коллагена VI типа, который обеспечивает связь базальной мембраны с гликопротеинами внеклеточного матрикса [Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998].
3. Патогенез
Существует несколько гипотез патогенеза прогрессирующих мышечных дистрофий. К настоящему времени точно установлено, что важным патогенетическим звеном является повышенная проницаемость мембран мышечных клеток [Евтушенко С.К., Садеков И.А. 1994]. Имеются также данные, прямо или косвенно указывающие на существование мембранного дефекта при других прогрессирующих мышечных дистрофиях [Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.. 1998]. В частности, к свидетельствам повреждения мембран относят многократное повышение содержания в крови пациентов ряда мышечных ферментов и других мышечных белков (креатинфосфокиназы, трансаминаз). Наряду с этим отмечается, что существенную роль в развитии дистрофического процесса при ПМ могут играть нарушения обмена Са2+, приводящие к повышению его концентрации в цитоплазме клеток и активации Са2+-зависимых нейтральных протеиназ, которые в свою очередь запускают процессы разрушения мышечных белков [Горбунова В.Н., Савельева Е.А., Красильников В.В., 2000]. Обсуждается также гипотеза об участии активных форм кислорода и свободных радикалов в запуске механизмов клеточной гибели при прогрессирующих мышечных дистрофиях. Однако принципиально важным представляется то, что мембраны мышечных клеток при прогрессирующих мышечных дистрофиях становятся проницаемыми для многих внутриклеточных белков и эти белки из клеток попадают в кровь [Баранов В.С., 1999].
По всей видимости, мышечные белки в крови могут восприниматься иммунной системой организма как чужеродный материал, и тогда на него будет возникать иммунный ответ, усиливающийся с возрастом пациента. В принципе такой иммунный ответ должен вести ко вторичному повреждению мембран мышечных клеток и еще больше усиливать выход в кровоток мышечных белков. Тем самым, возможно, определяется прогрессирование болезни. По крайней мере роль подобных аутоиммунных механизмов отмечена в патогенезе уже целого ряда заболеваний [Горбунова В.Н., Савельева Е.А., Красильников В.В., 2000].
Более того, обычно в мышцах пациента с миодистрофией Дюшенна наблюдаются разрастание соединительной ткани, инфильтрация лимфоцитами и жировое перерождение мышечных волокон. Все это в какой-то степени сходно с морфологической картиной других аутоиммунных заболеваний [Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.. 1998].
Определенным подтверждением данного механизма патогенеза прогрессирующих мышечных дистрофий является успешное использование иммунодепрессантов с целью ослабления иммунного ответа организма на белки, поступающие в кровоток пациента из мышц, охваченных дистрофическим процессом [Шишкин С.С., Калинин В.Н., 1999].
Показано, что имеют место нарушения многих биохимических констант, различные электрофизиологические и ультраструктурные изменения. Определенную роль в развитии патологического процесса при прогрессирующих мышечных дистрофиях играет синтез неполноценных мышечных белков актина и миозина, сопровождающийся их ускоренным распадом. Обнаружены нарушения активности ряда неспецифических ферментов (креатинфосфокиназы, альдолазы и др.). Выявлены нарушения энергетического обмена, выражающиеся в быстром распаде соединений, используемых в качестве энергетических ресурсов при сокращении мышц. Определенную роль в развитии патологического процесса играет нарушение строения клеточных мембран, приводящее к изменению их проницаемости для ионов калия, натрия. Эти ионы имеют значение для сокращения мышц. В развитии дистрофии мышц определенная роль принадлежит патологии капилляров и нарушениям строения соединительной ткани [Liu J., Aoki M., Illa I. et al., 1998].
При прогрессирующих мышечных дистрофиях основной патологический процесс развивается в мышечной ткани; при другой группе болезней изменения в мышцах возникают вторично, первично нарушается структура нервной клетки и волокна. Эти заболевания носят название неврогенных мышечных атрофии. К ним относят спинальные (протекающие с преимущественным поражением двигательных клеток спинного мозга) и невральные (с поражением периферических нервов) амиотрофии [McNally E., Passos-Bueno R., Bonnemann C.G. et al., 1996].
В группу прогрессирующих мышечных дистрофий относят заболевания, различающиеся по времени появления клинических симптомов, преимущественной локализации мышечных атрофии, характеру их распространения, темпу нарастания патологических изменений и типу наследования [Шишкин С.С., 1998].
Основные патоморфологические изменения при прогрессирующих мышечных дистрофиях находят в мышцах. Они выражаются в атрофии отдельных мышечных волокон. Миофибриллы утрачивают поперечную исчерчешюсть, а иногда и полностью разрушаются. В ядрах мышечных клеток также обнаруживают изменения. Они становятся крупнее обычных, содержат различные включения, иногда сморщиваются. На месте атрофированных волокон интенсивно разрастается жировая и соединительная ткань. Нервные волокна и нервные клетки остаются относительно сохранными. Выраженные изменения находят в сосудах мышц, в которых имеется тенденция к сужению и образованию тромбов [Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.. 1998].